泊洛沙姆固体分散体对穿心莲内酯溶出特性的影响Δ

秦凌浩，胡巧红，郑小秋（广东药学院，广州市 510006）

泊洛沙姆固体分散体对穿心莲内酯溶出特性的影响Δ

秦凌浩＊，胡巧红#，郑小秋（广东药学院，广州市 510006）

目的：考察泊洛沙姆固体分散体对难溶性药物穿心莲内酯体外溶出特性的影响。方法：以泊洛沙姆为载体材料，采用熔融法制备不同比例的穿心莲内酯-泊洛沙姆固体分散体，并考察其体外溶出特性。通过红外光谱和X射线衍射图谱研究药物在固体分散体的存在状态。结果：与穿心莲内酯空白药物相比，穿心莲内酯固体分散体在蒸馏水、pH 1.2盐酸溶液与pH 6.8磷酸盐缓冲液中溶出速率明显提高，载药固体分散体15min时累积释药量是穿心莲内酯空白药物的3.6倍；穿心莲内酯以微晶态高度分散于载体材料中。结论：以泊洛沙姆188为载体制备穿心莲内酯固体分散体，能有效提高难溶性药物的溶出速率。

泊洛沙姆；穿心莲内酯；固体分散体；溶出度

穿心莲内酯（Andrographolide）是穿心莲的主要成分之一，具有清热解毒、凉血消肿、抗病毒感染、抗肿瘤等功能[1，2]。目前市售的穿心莲内酯药物剂型有片、滴丸和软胶囊。由于穿心莲内酯难溶于水，故口服吸收差，体内生物利用度低。为了改善药物的溶出情况并提高生物利用度，研究人员采用了许多手段，如制备可溶性盐类、对原料药进行超微粉碎处理、制备穿心莲内酯分散片等[3，4]解决此问题。

固体分散法是将难溶性药物以分子、无定形或微晶状态高度分散在载体材料中的新型制剂技术。大量研究结果表明，载药固体分散体可以显著提高难溶性药物的体外溶出速率和生物利用度[5～8]。泊洛沙姆为非离子型表面活性剂，熔点52℃，以它作为药物载体一方面可以使药物高度分散于载体材料中；另一方面可以利用表面活性剂的胶束增溶作用，提高难溶性药物的溶出速率。而以泊洛沙姆为载体制备的穿心莲内酯固体分散体未见相关报道。

本试验采用泊洛沙姆为载体，制备穿心莲内酯-泊洛沙姆固体分散体，考察其体外溶出特性，并通过X射线衍射和红外光谱法初步探讨药物与载体材料之间的相互作用情况。

1 仪器与试药

UV-1810紫外分光光度计（北京谱析通用仪器有限公司）；Spectrum 100傅里叶变换红外测定仪（英国Perkin Elmer公司）；D/Max-ⅢAX-射线粉末（多晶）衍射仪（日本理学电机株式会社）。

穿心莲内酯（纯度≥99%，成都欧康植化科技有限公司）；泊洛沙姆188（F68，德国巴斯夫（中国）有限公司）；聚乙二醇6000（PEG6000，天津市大茂化学试剂厂）；其他试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 供试品的制备

2.1.1 F68固体分散体的制备 采用熔融法制备载药分散体，按比例（1∶1、1∶3、1∶5、1∶10）精密称取穿心莲内酯和F68适量，将F68放入蒸发皿，置于55℃水浴上加热使融化成澄清溶液后加入穿心莲内酯细粉，分散后迅速放入冰浴中剧烈搅拌至凝固，置于冰箱中固化12h，粉碎过80目筛，放入干燥器中保存，备用。

2.1.2 F68物理混合物的制备 分别取药物和F68适量，用研钵研碎，过80目筛，按1∶10比例称取药物和F68的细粉混合均匀，得药物与F68物理混合物。

2.2 方法学考察

2.2.1 线性关系考察 精密称取50mg穿心莲内酯，用无水乙醇定容至50mL，得穿心莲内酯贮备液。精密吸取0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0mL贮备液，置于100mL容量瓶中，用蒸馏水定容，于224nm波长处测定吸光度。以吸光度（A）为纵坐标，药物浓度（c）为横坐标，进行线性回归，得回归方程为A＝34.552c+0.221（r＝0.9996，n＝6）。结果表明，穿心莲内酯检测浓度在5～30μg·mL-1范围内与吸光度呈良好线性关系。

2.2.2 稳定性考察 取穿心莲内酯贮备液，稀释成20μg·mL-1，置于37℃恒温水浴中，分别于0、2、4、6h取样测定其吸光度。结果，穿心莲内酯在37℃下6h能保持含量为（99.8±0.32）%，RSD＝0.2%（n＝4）。

2.3 溶出度测定

按2010年版《中国药典》中桨法进行操作，转速为（100±1）r·min-1，水浴温度为（37±1）℃，溶出介质为蒸馏水、pH 1.2盐酸溶液、pH 6.8磷酸盐缓冲液，溶出介质体积为1000mL。

取穿心莲内酯空白药物、不同比例固体分散体与物理混合物适量，置于事先预热的溶出仪中，分别于5、15、30、60、90、120、180、240、300、360min时取样5mL，样品过0.45μm的微孔滤膜，按“2.2.1”项下方法操作，在224nm波长处测定。每个时间点取样6次，计算平均累积溶出百分比，并绘制溶出曲线。结果，在蒸馏水中，穿心莲内酯15min时累积药物释放仅为14.68%，物理混合物为31.71%，而固体分散体可达到54.28%，是空白药物的3.6倍。穿心莲内酯固体分散体在pH 1.2盐酸溶液和pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线趋势与蒸馏水中基本一致，在60min时，载药固体分散体的平均溶出量分别为78.7%和73.8%，而穿心莲内酯原药仅溶出45.3%和38.4%。载药固体分散体在不同溶媒中的溶出曲线见图1。

图1 载药固体分散体在不同溶媒中的溶出曲线A.蒸馏水；B.盐酸（pH 1.2）；C.磷酸盐缓冲液（pH 6.8）Fig 1 Dissolution curve of drug-loaded solid dispersion in different solventsA.distilled water；B.hydrochloric acid（pH 1.2）；C.phosphate buffer（pH 6.8）

2.4 X射线衍射分析

X射线衍射分析工作条件为Cu靶：Kα1射线；管电流：25mA；管电压：35kV；发射狭缝：1°；接收狭缝：0.3mm；2θ范围：10～60°；扫描速度：8°·min-1。从X射线衍射图谱中曲线1可看出，在11.84°、15.54°、17.40°有特异性的晶体衍射峰；从曲线2可看出，物理混合物可观察到包括药物与载体的特征衍射峰的叠加；从曲线3可看出，在固体分散体中仍可见F68衍射峰和穿心莲内酯衍射峰，说明制备的载药固体分散体并未改变穿心莲内酯的晶体特征，绝大部分药物仍以微晶形式分散于载体中。穿心莲内酯各体系X射线衍射图谱见图2。

2.5 红外光谱分析

图2 穿心莲内酯各体系X射线衍射图谱1.穿心莲内酯；2.穿心莲内酯-F68物理混合物；3.穿心莲内酯-F68固体分散体；4.F68Fig 2 X-ray spectrum of different drug-loaded system of andrographolide1.andrographolide；2.andrographolide-F68physical mixture；3.andrographolide-F68solid dispersion；4.F68

分别取适量的F68、穿心莲内酯原料药及F68-穿心莲内酯的固体分散体和物理混合物，经KBr压片后，在400～4000cm-1范围内进行红外扫描。从穿心莲内酯各体系红外光谱图中曲线1可知，穿心莲内酯特征谱带（4000～1333cm-1）依次有以下主要吸收峰：3399～3324cm-1有一宽而强的吸收峰，1727cm-1和1675cm-1处有2个强吸收峰。比较图中4条曲线可知，穿心莲内酯所具有的特征谱带在物理混合物、固体分散体中依然存在，红外图谱没有发生太大的变化，可以认为穿心莲内酯在F68固体分散体中没有发生化学变化。药物在固体分散体中溶出度的增大可能与药物在载体中高度分散有关。穿心莲内酯各体系红外光谱见图3。

图3 穿心莲内酯各体系红外光谱1.穿心莲内酯；2.穿心莲内酯-F68物理混合物；3.穿心莲内酯-F68固体分散体；4.F68Fig 3 FT-IR spectrum of different drug-loaded system of andrographolide1.andrographolide；2.andrographolide-F68physical mixture；3.andrographolide-F68solid dispersion；4.F68

3 讨论

固体分散体可以显著提高药物溶出速度，药物溶出速度与药物与载体的比例相关。但本试验中发现，随着辅料使用比例提高，穿心莲内酯的溶出速率反而降低，药物与载体比例为1∶1的固体分散体的溶出速度要明显快于药物与载体为1∶10的固体分散体的溶出速度。这可能是由于辅料比例较高的固体分散体内穿心莲内酯与溶出介质的接触面积减少造成的。为了验证这种假设，笔者还制备了比例为1∶15的载药固体分散体，结果药物的溶出速率慢于1∶10的固体分散体。从X射线衍射和红外结果可知，药物以微晶态存在于固体分散体中，药物并未发生化学性质变化。

笔者考察了载药固体分散体室温放置3个月后的稳定性。结果，药物的红外吸收光谱和X射线衍射图与留样前无显著性差异，载药固体分散体在各溶出介质中的溶出曲线基本一致，表明药物长期留样稳定性良好。

本研究中采用F68制备了载药穿心莲内酯固体分散体，在1∶1药物辅料比例即获得高溶出速率，有利于药物的迅速起效以及人体的快速吸收；而且该方法不改变药物晶体结构和理化性质，保证了制剂的稳定性；口服给药更可以改善药物的口感，提高患者服药的顺应性，因此具有较好的推广价值。

[1] 李玉祥，樊 华，张劲松，等.中草药抗癌的体外实验[J].中国药科大学学报，1999，30（1）：37.

[2] 沈凯凯，刘天瑜，徐 冲，等.穿心莲内酯抑制肝癌细胞生长及其对细胞内周期调控相关蛋白的影响[J].药学学报，2009，44（9）：973.

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Effect of Poloxamer Solid Dispersion on the Dissolution of Andrographolide

QIN Ling-hao，HU Qiao-hong，ZHENG Xiao-qiu（Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China）

OBJECTIVE：To study the effect of poloxamer solid dispersion on the in vitro dissolution of andrographolide.METHODS：Poloxamer was used as the carrier materials to prepare andrographolide-poloxamer solid dispersion by melting methods and investigate the dissolution characteristics of different dispersion systems.Infrared spectrometry（IR）and X-ray diffraction（XRD）methods were also used to detect the dispersion state of andrographolide.RESULTS：Compared with the andrographolide blank drug，the dissolution rate of andrographolide in solid dispersion can be significantly improved in water，pH 1.2hydrochloric acid solution and pH 6.8phosphate buffer.The drug-release amount of solid dispersion was 3.6times higher than andrographolide blank drug within 15min.Andrographolide existed as microcrystal in solid dispersion.CONCLUSION：Andrographolide solid dispersion can improve the dissolution rate of water-insoluble drugs using poloxamer 188as carrier.

Poloxamer；Andrographolide；Solid dispersion；Dissolution rate

R284.1；R283.62

A

1001-0408（2011）27-2527-03

Δ广东省中医药管理局建设中医药强省科研立项不资助课题（2009417）

＊讲师，博士研究生。研究方向：新型药物载体和给药系统。电话：020-39352117。E-mail：dor_qin@yahoo.com.cn

#通讯作者：教授，博士。研究方向：药物新剂型和新技术。电话：020-39352117。E-mail：hu_qiaohong@163.com

2010-11-25

2011-04-07）