3，4，5-三甲氧基氯苄的正交优化合成

彭彩云 ，陈文明 ，盛文兵 ，张 耿 ，肖 浩 ，姚丽丽 ，匡 朝

（1.湖南中医药大学药学院,湖南长沙，410208；2.湖南省中药学重点学科/湖南省中药现代化研究重点实验室，湖南长沙410208）

3，4，5-三甲氧基氯苄的正交优化合成

彭彩云1，2，陈文明1，盛文兵1，张 耿1，肖 浩1，姚丽丽1，匡 朝1

（1.湖南中医药大学药学院,湖南长沙，410208；2.湖南省中药学重点学科/湖南省中药现代化研究重点实验室，湖南长沙410208）

目的：优化合成3，4，5-三甲氧基氯苄的方法。方法：以四氢呋喃为溶剂，3，4，5-三甲氧基苯甲酸在ZnCl2/NaBH4还原体系中制备3，4，5-三甲氧基苄醇，并经正交设计优化合成工艺研究，醇经氯化反应得到3，4，5-三甲氧基氯苄。结果：经过IR、1H-NMR分析，证明产物是3，4，5-三甲氧基氯苄。结论：该工艺可以较高产率地合成3，4，5-三甲氧基氯苄，并且条件温和。

3，4，5-三甲氧基氯苄；3，4，5-三甲氧基苯甲酸；3，4，5-三甲氧基苯甲醇；ZnCl2/NaBH4体系；正交优化；合成

3，4，5-三甲氧基氯苄(1)是常用医药中间体，是天然活性化合物白藜芦醇化学合成重要中间体[1-2]。已报道的合成路线为：由 3，4，5-三甲氧基苯甲醛经还原、氯化制备[3-4]；由三甲氧基苯乙胺为原料得到[4]，收率为30%；直接采用价格昂贵的3，4，5-三甲氧基苄醇与PCl3反应制得等。这些方法或存在原料、试剂成本较高，或反应操作条件较苛刻，或溶剂毒性大等不足。本研究选用3，4，5-三甲氧基苯甲酸（2），以高活性NaBH4/ZnCl2[5-9]还原体系在THF中还原制得苄醇（3），再经浓盐酸氯化制备（1）。该路线原料廉价易得、易于控制、产物分离纯化简单，能收到较高的产率，摒弃昂贵的LiAlH4，使工艺更适于工业化生产。合成总收率为40.3%。反应式见图1。

1 仪器与试药

1.1 仪器

ANALECT DS-20型红外光谱仪；RE-52A型旋转蒸发仪 （上海亚荣生化仪器厂）；X-4数字显示显微熔点测定仪（北京泰克仪器有限公司），阿贝折射仪。

图 1 3，4，5-三甲氧基氯苄的合成路线Fig.1 Synthesize route of 3,4,5-trimethoxylbenzyl chloride

1.2 试药

3，4，5-三甲氧基苯甲酸，THF（AR），NaBH4，ZnCl2，稀盐酸（2 mol/L），氢氧化钠（2 mol/L），浓盐酸，氯仿，石油醚，饱和碳酸钠溶液，无水硫酸镁。

2 方法与结果

2.1 3，4，5-三甲氧基苯甲醇（3）的制备

将 1.36gZnCl2（10mmol）熔融，加入 0.76 g NaBH4（20 mmol）的 THF （20 ml） 溶液中，室温搅拌 24 h。 滴加 4.24 g 3，4，5-三甲氧基苯甲酸（20 mmol）的THF混合液，10 min滴完，快速搅拌，直到气体停止逸出，保持在65℃下继续搅拌4 h。反应完毕后缓慢加入稀盐酸10 ml，用氯仿提取，合并提取液，分别用氢氧化钠、饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂，得到苄醇（3）2.59 g，收率为 65.4%。TLC（氯仿∶甲醇=8∶1），Rf=0.51。 折光率为 1.514；IR：3 422.00（O-H），2 940.81（C=C-H），1 593.39（C=C），1 236.50（C-O-C），1 127.03（C-O），1 061.96 伯醇（C-O），829.20（1，2，3，5-四取代）。

2.2 3，4，5-三甲氧基氯苄（1）的制备

将苄醇（2.61 g，13 mmol）溶于氯仿（10 ml），加入浓盐酸（10 ml）后搅拌40 min，静置分层，水层用少量氯仿萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸钠溶液（10 ml）和水（10 ml）洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，剩余黏稠液体用石油醚重结晶，抽滤，滤饼干燥后得白色晶体（1）1.97 g。收率70%。mp：59～60℃（文献 58～61℃）；1H-NMR （CDCl3，300 MHz），86.60（S，2 H），4.42（S，2 H），3.88（S，6 H），3.85（S，3 H）。

2.3 ZnCl2/NaBH4体系反应机理

实验采用THF作溶剂，ZnCl2/NaBH4还原羧酸的产率较高。主要原因有：ZnCl2先与NaBH4反应形成还原能力更高的Zn（BH4）2，而 Zn（BH4）2可以顺利的还原羧基，另外 THF 对NaBH4及羧酸都有较好的溶解性。THF作溶剂，后处理也十分方便，对于大部分羧酸的还原均适用[6]。其反应历程见图2。

图2 ZnCl2/NaBH4体系的还原机理Fig.2 The reductive mechanism of ZnCl2/NaBH4system

2.4 滴加酸时注意事项

3，4，5-三甲氧基苯甲酸在THF中的溶解度不是很高，故滴加酸时要注意THF的用量以及控制好滴加速度。滴加完酸后要等溶液停止冒气泡再开始加热；酸也可以以固体形式直接加入，但加入后无气体放出，溶液变黏稠，不易搅拌，加适量THF，使其放出气体停止后，溶液稀释，可搅拌加热。反应完全后加盐酸时要缓慢加入，防止未反应的还原剂与盐酸反应产生的气泡使溶液溢出。直至溶液较澄清为止，加入的盐酸不定量，约为10 ml。

2.5 正交试验

3，4，5-三甲氧基苯甲酸还原为 3，4，5-三甲氧基苄醇的反应条件采用了正交设计优化，共考察三个因素：酸（2）的用量，还原反应时间及还原反应温度，实验结果见表1。

实验结果表明，反应温度是影响产率的主要因素，其次是是反应温度。还原反应过程的优化工艺条件是：一定量的酸在65℃，反应4 h可以获得较高产率。

2.6 苄醇中间体氯化制备氯苄方法

制得苄醇中间体，再经氯化制备氯苄常有两种方法，①用二氯亚砜、催化量的DMF制备的Vilsmeier氯化剂氯化，②用浓盐酸直接氯化。苄醇较活泼，苄醇的氯化使用浓盐酸，在室温下可发生反应，且耗时较短，产率也较高，价廉且产率较高，产品处理纯化容易。

表1 还原反应的正交试验结果Tab.1 Results of the reductuion reaction′s orthogonal experiment

3 结论

由3，4，5-三甲氧基苯甲酸制备3，4，5-三甲氧基苄醇的最优条件是THF作溶剂，以ZnCl2∶NaBH4为还原剂，于65℃反应4 h，产率为65.4%；经浓盐酸氯化制备3，4，5-三甲氧基氯苄的产率为70.0%。实验的总收率为45.8%。

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Synthesis of 3,4,5-trimethoxylbenzyl chloride by orthogonal design

PENG Caiyun1,2,CHEN Wenming1,SHENG Wenbing1,Zhang Geng1,XIAO Hao1,YAO Lili1,KUANG Chao1
(1.Department of Pharmacy,Hu′nan University of Chinese Traditional Medicine,Changsha 410208,China;2.Hu′nan Province Traditional Chinese Pharmacology Professional Ethics/Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Modenizatyion of Hu′nan Province,Changsha 410208,China)

Objective:To study a good method of synthesize 3,4,5-trimethoxylbenzyl chloride.Methods:Used THF as solvent and 3,4,5-trimethoxylbenzene carbonic acid as the raw material,the 3,4,5-trimethoxylbenzyl chloride was prepared by an reduction action in ZnCl2/NaBH4system,the acid translated into 3,4,5-trimethoxylbenzalcohol,and then by chlorination,the alcohol changed into 3,4,5-trimethoxylbenzyl chloride.Results:The target production was determined by IR and1H-NMR spectrum.Conclusion:The 3,4,5-trimethoxylbenzyl chloride can be get by this process with high yield in mild condition.

3,4,5-trimethoxylbenzyl chloride;3,4,5-trimethoxylbenzene carbonic acid;3,4,5-trimethoxylbenzalcohol;ZnCl2/NaBH4reduction system;Orthogonal design;Synthesis

R914.5

A

1673-7210（2011）1（b）-029－02

湖南省教育厅项目 (项目编号：08C643)；2009年度湖南省大学生创新性实验计划。

彭彩云（1972.11-），女，硕士研究生导师，副教授，主要从事有机化学和药物合成教学与天然活性化合物结构修饰与合成研究。

2010-11-08）