1-己胺甲酰基-5-氟尿嘧啶制备工艺改进

方惠珍，金庆平，杨建国，黄卫莲

浙江金华康恩贝生物制药有限公司新药研发部，浙江金华 321016

1-己胺甲酰基-5-氟尿嘧啶制备工艺改进

方惠珍，金庆平，杨建国，黄卫莲

浙江金华康恩贝生物制药有限公司新药研发部，浙江金华 321016

目的：探讨1-己胺甲酰基-5-氟尿嘧啶的合成并进行工艺改进。方法：以尿素为起始原料，经过醇解、氨解、热分解、最后缩合得到目标产物，反应过程采用薄层层析进行监控。结果：该反应总收率为83.4%。目标产物经紫外光谱、红外光谱、核磁共振及元素分析确证了其化学结构。结论：改进后的工艺原材料价廉易得，反应条件温和，溶剂可回收循环利用，环境污染小，适合工业化生产。

1-己胺甲酰基-5-氟尿嘧啶；尿素醇解；异氰酸己酯；5-氟尿嘧啶；化学合成

5 -氟尿嘧啶及其衍生物的合成是抗肿瘤药物中最活跃的领域之一，其中，1-己胺甲酰基-5-氟尿嘧啶是20世纪80年代初开发的氟尿嘧啶第三代产品，属于嘧啶类抗代谢口服抗肿瘤药，该药抗瘤范围广、治疗指数高、毒性低等优点，尤以直肠癌的有效率较为突出，是抗瘤医药市场上的一支奇葩[1]。

关于1-己胺甲酰基-5-氟尿嘧啶的合成方法，文献[2]由5-氟尿嘧啶和光气作为起始原料，该方法使用了剧毒的光气作酰化剂，毒性大且易对环境造成危害；文献[3]以庚酸酯与水合肼作为起始原料，该方法使用的水合肼毒性较大，收率也较低（总收率为63.4%）；文献[4]中使用了叠氮化钠，碰撞易发生爆炸，危险程度高。这些合成路线使用了大量的溶剂，周期长，操作繁琐，不易大量生产。

本文参考文献[5]进行适当的改进，在氯化锌催化下用尿素、甲醇进行醇解反应，与正己胺取代反应“一锅法”制得中间体2，再与5-氟尿嘧啶反应得到3，总收率为83.4%。合成路线见图1。

1 仪器与试剂

WRR型熔点仪 （上海精密仪器仪表有限公司），2400‖元素分析仪（PerkinElmer公司）；AVANCE AV-300核磁共振波谱仪（BRUKER公司）；Avatar 360型傅里叶变换红外光谱仪（KBr压片，Nicolet公司）；所用试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 异氰酸己酯（2）的制备

反应釜中加入尿素（1）（12.0 g，0.2 mol）、甲醇（480.0 ml，12.0 mol）、无水氯化锌（16.2 g， 0.12 mol）、嘧啶（63.0 ml，0.8 mol），升温至160℃，控制压力为0.3 Mp，保温反应搅拌1.5 h，反应结束后，冷却并减压反应釜，加入正己胺（13.6 g，0.134 mol），温度上升至120℃，恒温反应3 h，抽滤，滤液常压蒸去溶剂后，再减压蒸馏得到15.2 g有刺激性气味的无色液体异氰酸己酯（2），收率为 89.1%（文献值[5]：75.0%）。 bp：162℃（文献值[5]：162℃）。 IR（KBr），σ/cm-1：2 959.3，2 932.2，2 864.9，2 270.7，

1 466.2 ，1 356.2，729.1。 元素分析理论值 （%）：C 66.10，H 10.30，N 11.01；实测值（%）：C 66.17，H 10.35，N 10.99。

2.2 1 -己胺甲酰基-5-氟尿嘧啶（3）的制备

将 5-氟尿嘧啶（7.8 g，0.06 mol）、异氰酸己酯（2）（11.4 g，0.09 mol）、嘧啶 30 ml、少量 DMAP 混合，于 95℃下反应 2 h。反应结束后，蒸除大部分嘧啶，冷却至20～25℃后往剩余物中加入30 ml乙醇，冰浴降温至0～5℃析出产物，过滤，14.7 g粗品再用62.6 ml 95%乙醇重结晶，得到14.4 g白色晶体1-己胺甲酰基-5-氟尿嘧啶（3），收率为93.6%（文献[4]91.0%）；mp 110℃（文献值[4]：110～111℃）；IR（KB r）σ/cm-1：3 323，2 925，1 732，1 687，1 665，1 510，1 347，1 272，1 089，770。

1H NMR（CDCl3）δ：9.57（b，1H，N3-H）；9.08（b，1H，N3-H）；8.59（d，J=6.6 Hz，1H，C6-H）；3.47（q，2H，C9-H）；1.37（m，8H，C10～13-H）；0.94（t，3H，C14-H）。 元素分析理论值（%）：C 51.44，H 6.38，N 16.38；实测值（%）：C 51.39，H 6.36，N 16.35。 MS （m/z）：257[M+]。

2.3 结果

合成（2）时，尿素-甲醇-无水氯化锌-嘧啶的摩尔之比为 1∶24∶0.6∶4。尿素的用量为 12.0 g，甲醇的用量为 480 ml，反应压力为0.3 MPa，温度为160℃，反应时间3 h。

合成（3）时，5-氟尿嘧啶-化合物（2）-嘧啶的摩尔之比为1∶1.5∶6.3。 5-氟尿嘧啶的用量是 7.8 g，反应温度为 95 ℃，反应时间2 h。总收率为83.4%。

本文对合成的原料配比工艺参数进行摸索，见表1。甲醇的用量对反应收率的影响，以无水氯化锌为催化剂，在上述相同反应条件下改变甲醇用量，结果见表1。

表1 甲醇的用量对反应收率的影响Tab.1 Amount of methanol on the reaction yield

由表 1可知，随着甲醇用量的增加，收率有所提高，但其用量达到480 ml，尽管收率还会提高，但提高的幅度较小，且反应量增加的同时，反应容器的负荷也会相应的增加。故选择摩尔比尿素-甲醇=1∶24。

3 讨论

本实验以价格低廉、易得的尿素、甲醇为起始原料。在制备中间体（2）的反应中，甲醇既作为溶剂，又作为反应物参与反应，由于该反应的主要副产物为己基脲和甲醇，故增加甲醇的用量可减少副反应的发生，提高尿素的转化率和选择性；因为无水氯化锌是路易斯酸，具有亲电性，故使用无水氯化锌做催化剂可降低反应温度，缩短反应周期；利用嘧啶的亲核性，可以抑制尿素的分解，从而提高中间体（2）的收率；中间体（2）与5-氟尿嘧啶缩合反应，加入适量的DMAP并提高反应温度可使反应时间缩短，反应更趋于完全。

反应中回收了过量的甲醇，回收的甲醇经处理后可循环利用，大大减少了废液的产生，降低了成本，符合绿色环保的要求，易于大生产操作。

[1]Carter SK,Sakural Y.New Anticancer Drugs[M].New York:Springer-Verlag,1980:125.

[2]张庆伟,叶发青,郭平,等.固体光气“一锅法”合成卡莫氟[J].化学试剂,2009,31(4):301-302.

[3]古凤才,史云梅,王彦广,等.1-己胺甲酰基-5-氟尿嘧啶的新合成路线[J].化学工业与工程,2001,18(5):269-271.

[4]王玉民,曹晓群,张昌军,等.抗癌药物卡莫氟合成方法的改进[J].精细与专用化学品,2005,13(10):11-13.

[5]Castill MS.Isocyanate production procedure:EP,1160239[P].2003.

Improvent of synthesis process for 1-hexylamine formyl-5-fluorouracil

FANG Huizhen,JIN Qingping,YANG Jianguo,HUANG Weilian
Department of Drug Development,Zhejiang Jinhua Conba Bio-Pharm.Co.,Ltd.,Jinhua 321016,China

Objective:To improve the synthesis 1-hexylamine formyl-5-fluorouracil.Methods:1-hexylamine formyl-5-fluorouracil was high effectively synthesized from Urea by alcoholysis with methanol followed by aminolysis with n-hexylamine and by condensation with 5-Fu.Results:The overall yield was 83.4%.The chemical structures of target product were characterized by UV,IR,NMR and element analysis.Conclusion:This synthetic route is simple and suitable for industrialized production with lower cost,lower pollution and higher yield.

1-hexylamine formyl-5-fluorouracil;Urea alcoholysis;n-hexylisocyanate;5-Fu;Condensation

R914.5

A

1673-7210（2011）03（c）-062-02

方惠珍（1970-），女，浙江金华人，本科学历，药学专业，中级工程师，项目经理，从事药物合成研究。

2011-01-07）