5-氟尿嘧啶与Zn2+配位选择性的理论研究

和 芹

（唐山师范学院 化学系，河北 唐山 063000）

5-氟尿嘧啶（5-FU）能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶的作用，干扰DNA合成，是临床上常用的抗肿瘤药物之一[1-5]。张贵珠等[1]研究发现金属离子配位的 5-FU更易于达到癌细胞靶分子，且抗癌活性显著增强，因此研究5-FU与金属离子的相互作用对于了解药物在体内的存在和运输形式，进而了解其高效抗癌机理具有重要意义。我们对主族金属离子Mg2+与5-FU体系进行研究，发现Mg2+与5-氟尿嘧啶F11O6位点双齿配位作用更强[6]。副族金属离子Zn2+电子层结构与Mg2+类似，且是生物体内含量丰富的副族金属离子，因此本文进一步选取 5-FU…Zn2+为研究体系，在分子水平上研究5-FU对副族金属离子的配位选择性。

1 计算方法

B3LYP方法在金属离子配合物计算中非常可靠[6-9]，因此体系在 B3LYP/6-31G(d,p)水平上全优化；为研究基组大小对体系的影响，在B3LYP/6-311G(d,p)水平上全优化，频率分析表明所有结构均为稳定结构，全部计算由GAUSSIAN03[10]程序完成，NBO分析由NBO5.0[11]完成。

2 结果与讨论

2.1 几何结构

由单体与配合物几何结构图（图 1）可见，Zn2+-F12键长为2.252Å，明显高于Zn2+-O6与Zn2+-O9（分别为1.880、1.937Å），因此可以推断前者配位作用最弱，这与5-FU与主族金属离子 Mg2+的作用相似，并且小于 Mg2+-F12键长（2.076 Å），由于Zn2+离子半径高于Mg2+，因此可以推断Zn2+配位作用更强。另外，Zn2+-O9键键长略长于Zn2+-O6约0.157Å，因此后者配位作用强度更大，配位选择性更高，这在二阶微扰能及NBO键级上均有所体现。

2.2 能量分析

B3LYP/6-31G(d,p)与 B3LYP/6-311G(d,p)水平上计算稳定化能列于表1。由表1可知，B3LYP/6-31G(d,p)与B3LYP/6-311G(d,p)水平上计算Zn2+离子与O6F12位点配合物稳定化能绝对值更高，分别高于O9位点配合物87.3、48.3kJ/mol，因此可以推断Zn2+更易与前者配位。此外，还可以看到相对于主族金属离子Mg2+（B3LYP/6-311G（d,p）水平上计算稳定化能分别为-612.1、-523.1kJ/mol），Zn2+离子与 5-FU 的作用显著增强，稳定化能明显增高。

图1 B3LYP/6-311G(d,p)优化单体与二聚物构型

表1 配合物稳定化能 kJ/mol

另一方面，由表1数据可知基组水平对稳定化能存在显著影响，例如对于 O6F12双齿配位配合物，在 B3LYP/6-31G(d,p)水平上计算稳定化能较 B3LYP/6-311G(d,p)水平低 110.1kJ/mol，因此为得到更准确的稳定化能，有必要使用大基组。

2.3 NBO分析

NBO键级及给体孤对电子与受体反键轨道作用二阶微扰能E(2)列于表2。由表2数据可以看到，5-FU与Zn2+离子配位键离子成份分别占78.1%、96.2%、73.3%，因此主要是离子作用。

表2 B3LYP/6-311G(d,p)水平上NBO分析

另外，由表 2还可以看到，Zn2+与 O6位点作用最强，二阶微扰能最高，为274.3 kJ/mol，与O9位点作用次之（266.9 kJ/mol），与F12位点作用最弱，且二阶微扰能高低与NBO键级大小一致。

3 结论

在 B3LYP/6-31G(d,p)、B3LYP/6-311G(d,p)水平上对 5-氟尿嘧啶与金属离子Zn2+所得配合物几何结构、稳定性等进行研究。计算结果显示：（1）Zn2+与 F12O6位点作用所得配合物稳定性更高，为主要作用方式。（2）5-氟尿嘧啶与Zn2+配位键主要是离子作用。（3）与 Mg2+相比，5-氟尿嘧啶与Zn2+配位作用更强。