质子泵抑制剂和氯吡格雷联用与支架内再狭窄关系的回顾性研究

李占鲁，周斌全，朱军慧，傅国胜

(浙江大学医学院附属邵逸夫医院心血管内科，浙江杭州310016)

循证医学证实，氯吡格雷联合阿司匹林双重抗血小板治疗，可以增加急性冠脉综合征(acute coronary syndromes，ACS)及接受经皮冠状动脉介入治疗术(percutaneous coronary intervention，PCI)患者近期及远期的临床获益，尤其对于PCI术后的患者，双重抗血小板(氯吡格雷联合阿司匹林)治疗已经成为预防PCI术后支架内血栓形成的一种共识，同时可能对支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)也有一定影响。但双重抗血小板治疗的同时不可避免地增加了消化道出血等相关并发症发生的风险，因此，临床经常加用质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)以预防消化道并发症的发生。最近的研究提示，PPI在有效减少消化道并发症的同时，可能会影响氯吡格雷抗血小板聚集的生物活性，增加PCI术后支架内再狭窄和支架内血栓形成的风险。本研究旨在就PPI对氯吡格雷抗血小板作用的抑制效应是否会增加ISR的风险作一探讨。

1 资料和方法

1.1 病例选择及分组 本研究是一项回顾性研究，共纳入2006年1月至2010年3月期间在浙江大学医学院附属邵逸夫医院心内科接受PCI术，并且术后均服用氯吡格雷抗血小板治疗患者共439例，根据是否联合使用质子泵抑制剂(PPI)，分为氯吡格雷组和氯吡格雷+PPI组，而且，这些患者都进行了第二次冠状动脉造影术(因ACS再发或常规复查冠脉造影)，平均随访时间(13±5.9)月。

本研究中对于间断服用氯吡格雷14天以内为可接受的间断服药，纳入研究组，间断时间大于14天者被排除［1］。所有服用PPI时间累计大于14天的患者纳入氯吡格雷+PPI组，未服用PPI或者服用PPI时间小于14天的患者纳入氯吡格雷组。同时还收集分析了所有入选患者冠心病相关的危险因素，如年龄、性别、高血压、糖尿病，以及PCI术的相关资料等。

1.2 观察终点 因ACS再发或常规复查而行第二次冠状动脉造影时所发现的所有支架内再狭窄。本研究以支架内管腔丢失≥50%为支架内再狭窄的诊断标准［2］。

2 结果

2.1 两组患者基本特征 在入选的439例患者中，基本资料特征详见表1。两组患者性别、年龄、冠心病危险因素，以及相关口服药物之间无明显差异。

表1 两组患者的基本特征Table 1 Characteristics of patients

2.2 两组患者冠状动脉病变情况及所植入支架情况 在入选的439例患者之中，未使用PPI组250人，使用PPI组189人，两组患者冠状动脉病变情况及所植入支架情况详见表2。

表2 两组患者冠状动脉病变情况及所植入支架情况Table 2 Characteristics of Cronory and Stents

2.3 两组患者支架内再狭窄发生率比较 在平均随访(13±5.9)月期间，所有入选患者均因ACS急性发作或因常规复查而第二次入院行冠状动脉造影术，结果显示，使用PPI组患者支架内再狭窄发生率高于未使用PPI组患者(19.6%vs 8.0%)，二者比较，具有显著的统计学意义，P＜0.001。见表3、图1。同时，使用PPI组与未使用PPI组原支架植入处的再次血运重建率之间存在明显差异(15.1% vs 5.6%)，具有明显统计学意义，P=0.002(图2)。而原支架植入处以外的冠状动脉，在第一次造影时无病变或病变无需手术干预但在第二次复查冠状动脉造影时因病变进展而需行PCI术的患者所占比率，在两组之间无明显差异(14.8%vs 16.0%，P=0.923)。见图2。

本研究还将使用PPI组患者分为全程使用PPI组(即出院期间累计服用PPI时间大于3月，n=87)和短期服用PPI组(即累计服用PPI时间大于14天而未超过3个月者，n=102)，结果发现，全程使用PPI组患者支架内再狭窄发生率为24.1%，而短期服用PPI组患者支架内再狭窄发生率为15.7%，与未使用PPI组患者相比，两者支架内再狭窄发生率具有统计学差异(24.1%vs 8%，P ＜0.0001;15.7%vs 8%，P＜0.01)。虽然全程使用PPI组患者支架内再狭窄发生率高于短期使用PPI组患者，但未达到统计学意义(24.1%vs 15.7%，P=0.144)。见图1。

表3 使用与未使用PPI患者再次血运重建情况Table 3 Revascularization of patients with or without PPI

3 讨论

支架内再狭窄(ISR)是导致冠心病患者冠脉支架术后心血管不良事件(MACE)发生的重要原因之一。目前认为支架植入造成局部血管内膜损伤，组织因子暴露并刺激支架内血栓形成是ISR发生的重要机制之一。支架内血栓形成会影响药物涂层支架表面药物的释放，抑制其抗血管平滑肌细胞增生的作用，导致血栓表面血管平滑肌细胞增生和迁移，并且基质和胶原合成增加，血管内膜增生，最终引起ISR发生［3］。而氯吡格雷可以通过有效抑制血小板的聚集减少血栓形成，预防ISR的发生。

氯吡格雷是一种无活性的前体药物，在体内85%氯吡格雷被血脂酶灭活，代谢为无药理活性的代谢产物，只有15%的氯吡格雷进入肝脏，经细胞色素P450(CYP450)同工酶系氧化，成为具有药理活性的硫醇衍生物。该活性代谢产物可以有选择性、不可逆地抑制血小板膜P2Y12受体，进而抑制血小板的聚集。这种特殊的同工酶系包括 CYP450 1A2，2B6，2C9，2C19和3A4［4］，其中 CYP450 2C19 同工酶起着很重要的作用［5］。而大多数临床所应用的PPI的代谢同样依赖CYP450同工酶系，其中CYP3450 2C19起主要作用。因此，PPI代谢过程中竞争性抑制了CYP2C19通路，形成了一种对氯吡格雷代谢的竞争性抑制效应［6，7］，干扰氢氯格雷转化为活性代谢物，影响了氯吡格雷对血小板聚集的抑制效应，增加了支架内血栓形成的风险，可能会导致支架内再狭窄发生率的增加。

2006 年Gilard等人［8］在分析研究PCI术后患者应用双重抗血小板治疗和其他药物之间的相互作用时发现，PPI可能会抑制氯吡格雷抗血小板的生物效应。已有较多的研究证明了PPI-氯吡格雷药物相互作用确实存在，并且会增加MACE发生风险。对于PPI-氯吡格雷药物相互作用的研究主要分为两个方面，一是通过抽取血液样本体外化验血小板活性，来判断PPI对氯吡格雷抗血小板活性的影响;二是通过对临床终点事件的分析，评估联合使用PPI与氯吡格雷的风险。目前，体外血液样本化验研究得出的结论更倾向于是一种单药效应，并非一种类效应:即只有奥美拉唑会影响氯吡格雷的抗血小板效应，而其他几种临床常用PPI药物，如泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑等则作用不明显，Siller-Matula［9］、Sibbing［10］以及Hokimoto［11］等的研究结论都支持这一观点;而临床研究得出的结论则更倾向于是一种类效应，Juurlink等人［12］的研究提示，氯吡格雷与包括奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑在内的PPI联用，会增加临床MACE发生的风险。Ching等人［13］的研究也证实，包括兰索拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑在内的PPI都存在着PPI-氯吡格雷药物相互作用，因此，临床研究得出的结论更倾向于认为PPI-氯吡格雷药物相互作用为一种类效应。但Rassen［14］通过他的研究结论提出，我们可能对PPI与氯吡格雷相互作用的风险有了过高的评估。因此，目前对于此问题的研究尚存在较大的争议。

本研究是第一个以支架内再狭窄发生率而非主要MACE为观察终点的临床研究，更直接地反应氯吡格雷抗血小板、预防支架内再狭窄的作用;并且，以支架内再狭窄发生率为观察终点避免了以MACE为观察终点研究时，由于氯吡格雷联用PPI组患者基础疾病普遍偏重，冠状动脉血管病变复杂等原因导致的统计结果的偏差。

在本研究中我们发现，使用PPI组患者支架内再狭窄发生率要明显高于未使用PPI组患者，表明PPI确实减弱了氯吡格雷的抗血小板活性。同时，我们还发现，原支架植入处的再次血运重建率在使用PPI组与未使用PPI组之间也存在着明显差异(15.1%vs 5.6%P=0.002)，但是，使用PPI组与未使用PPI组患者中原支架植入处以外冠状动脉需要再次血运重建的比例并无明显差异(P=0.923)。这进一步证实了PPI对氯吡格雷抗血小板作用以及支架内再狭窄的影响。另外，本研究证实，泮托拉唑与氯吡格雷联用明显增加支架内再狭窄发生率，虽然雷贝拉唑也存在同样效应，但未达到统计学差异，可能与入选样本量过小有关。

Ho等人［1］指出，联用PPI药物的时间每增加10%，将明显增加ACS相关的死亡率和再住院率，提示临床终点事件和PPI药物使用时间之间存在着相关性。本研究中全程使用PPI组患者与短期使用PPI组患者支架内再狭窄发生率存在着差异，但未达到统计学意义，与Ho等人得出的结论存在差距，可能是因为本研究涉及样本量较小，同时与时间点选择的不同等有关，但也不难看出PPI使用时间越长，发生支架内再狭窄的可能性越大。

综上所述，PPI可以降低氯吡格雷的抗血小板活性，从而导致PCI术后患者支架内再狭窄发生率增高，因此，接受双重抗血小板治疗的ACS及PCI术后的患者联用PPI会减低氯吡格雷的临床获益。从而提示我们，应尽量避免PPI与氯吡格雷的联用，Juurlink［12］及 Ho［1］等人的研究显示，H2-受体阻滞剂的使用并不会增加再发心血管事件的风险，所以，对于需要抑酸治疗的患者可以考虑使用H2-受体阻滞剂，如雷尼替丁等。而对于必须使用PPI的患者应小心谨慎，尽量缩短使用时间。另外，PPI使用剂量及使用剂型对氯吡格雷的研究目前不多，有待进一步探讨。因此，需要设计更加科学的、随机的大样本前瞻性研究，来进一步验证PPI-氯吡格雷药物相互作用的临床风险，包括与使用时间、剂型及剂量、临床风险等的关系。

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