氟康唑片粉末压片工艺研究及溶出度测定

刘海蓉

(南京大学口腔医学院·南京市口腔医院，江苏 南京 210008)

氟康唑片粉末压片工艺研究及溶出度测定

刘海蓉

(南京大学口腔医学院·南京市口腔医院，江苏 南京 210008)

目的 对氟康唑片粉末压片工艺进行研究，以提高氟康唑的稳定性和溶出度。方法 采用粉末直接压片工艺制备，选择适合粉末直接压片的辅料制备片剂。结果 经溶出度测定，制剂可达到药典中氟康唑的溶出度要求，初步稳定性研究表明样品稳定性较好。结论 粉末压工艺制备的氟康唑片稳定性好，溶出度符合各项要求。

氟康唑;粉末压片;溶出度

氟康唑(fluconazole)是一种三氮唑类广谱高效抗真菌药，口服吸收好，能较好地通过血脑屏障，组织分布广，半衰期长，血浆蛋白结合率低，毒副作用小，不良反应在合成抗真菌药中最低[1]。近年来，氟康唑制剂已成为临床应用最广的抗真菌药物[2]。氟康唑具有疏水性，在水中微溶，导致普通片剂溶出度通常不高。溶出度能模拟制剂在体内的吸收情况，因此提高氟康唑片的溶出度是保证片剂生物利用度的关键之一。笔者使用粉末压片工艺，药物不经过湿热制粒和干燥过程而直接压片，因此能提高药物的稳定性，加快片剂的崩解，达到提高溶出度的目的。现将结果报道如下。

1 仪器与试药

ZP1100型高速旋转压片机(上海天祥制药设备有限公司);YD－1型片剂硬度测试仪(天津市鑫洲科技有限公司);ZRS－8G型智能溶出仪(天津大学无线电厂);UV－754型分光光度计(上海精密科学仪器有限公司)。氟康唑(苏州天马制药有限公司);氟康唑对照品(中国药品生物制品检定所);微晶纤维素(美国FMC公司);喷雾干燥乳糖(德国美剂乐公司);交联聚维酮(国际特品有限公司);硬脂酸镁(曲阜市药用辅料有限公司);山嵛酸甘油酯(法国嘉法狮公司);微粉硅胶(湖州展望药用辅料有限公司)。

2 方法与结果

2.1 处方及制备

2.1.1 处方筛选

将氟康唑分别与处方量的微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮混合，过40目筛，混合均匀后，加入微粉硅胶、山嵛酸甘油酯或硬脂酸镁混匀，直径8 mm冲头压片。综合粉末休止角、片剂硬度、片重差异、崩解时限和溶出度的结果筛选处方，最终选择处方6为最佳处方(见表1)。

2.1.2 处方

氟康唑50 g，微晶纤维素36 g，乳糖65 g，交联聚维酮2 g，微粉硅胶2 g，山嵛酸甘油酯3 g，共制成1 000片。

2.1.3 制备

将处方量氟康唑过100目筛，与处方量的微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮、微粉硅胶、山嵛酸甘油酯混合，过40目筛，置三维混合机中混合15 min，根据粉末含量计算片重，直径8 mm冲头压片，得氟康唑片。

表1 处方筛选

2.2 溶出度测定

2.2.1 溶出条件和方法选择

溶出度条件和方法的研究依据:见2005年版《中国药典(二部)》中氟康唑片的溶出度测定方法[3]，以盐酸溶液(9→1 000)为溶剂，在261 nm波长处测定吸收度。

最大吸收波长的选择:将空白辅料与本品及氟康唑原料照溶出度测定项下方法配制成供试品溶液，以盐酸溶液(9→1 000)为空白对照，在200～400 nm波长范围内扫描，本品的最大吸收波长为261 nm和267 nm，本品辅料在261 nm处基本无吸收，故选择最大吸收波长为261 nm。

溶出度测定液的稳定性:取溶出度测定项下的溶液，分别放置0，2，4，8，10，24 h，测定吸收度，溶液在 24 h 内稳定。

2.2.2 线性关系考察

精密称取氟康唑对照品50.04mg，置100mL量瓶中，加适量盐酸溶液(9→1000)，使氟康唑溶解，加盐酸溶液(9→1 000)稀释至刻度，摇匀，分别精密量取该溶液 0.5，1，2，3，4，5 mL，置 10 mL 量瓶中，加盐酸溶液(9→1 000)稀释至刻度，摇匀，在261 nm波长处测定吸收度，以吸收度 A对溶液质量浓度 C(μg/mL)进行线性回归，回归方程为 A=0.002 C+0.002 9，r=0.999 9(n=6)。结果表明，氟康唑质量浓度在25.02～200.2 μg/mL范围内与吸收度线性关系良好。

2.2.3 回收率试验

精密称取相当于氟康唑片20片的空白辅料粉2.16 g，按处方主药量的50%，80%，100%分别精密称取氟康唑适量(0.5，0.8，1.0 g)，与空白辅料粉混匀，再分别精密称取适量各3份(约相当于氟康唑 12.5，20，25 mg)，置 100 mL 量瓶中，用盐酸溶液(9 →1 000)稀释至刻度，照溶出度测定项下方法操作，测定吸收度。结果见表2，表明方法回收率良好。

2.2.4 溶出曲线测定

取粉末直接压片制得的氟康唑片3批(批号分别为070303，070305，070307)和市售普通片，按溶出度测定项下方法测定溶出度，分别在 5，10，20，30，45 min 时取溶液测定，绘制溶出曲线。结果见图1，可见粉末压片方法制备的氟康唑片在溶出速率及累积溶出度方面均超过了市售普通片剂。

表2 溶出度测定回收率试验结果(n=9)

2.2.5 样品溶出度测定

取本品，照溶出度测定法[2005年版《中国药典(二部)》附录ⅩC第一法]，以盐酸溶液(9→1 000)500 mL为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经45 min时，取溶液滤过，取续滤液，照分光光度法[2005年版《中国药典(二部)》附录ⅣA]，在261 nm波长处测定吸收度;另精密称取经105℃干燥3 h的氟康唑对照品适量，用上述溶剂溶解，并定量稀释制成每1 mL中约含200 μg的溶液，同法测定吸收度，计算出每粒的溶出量，限度为标示量的80%。结果样品(批号为070303)的溶出度为99.8%(n=6)。

图1 氟康唑片和普通片的溶出曲线

2.3 样品稳定性考察

分别将粉末压片工艺制得的氟康唑片(批号为070303)置强光[(4 500±500)lx]下照射10 d，于60℃恒温烘箱中放置10 d，于25℃、相对湿度为92.5%的条件下放置10 d，铝塑包装后于温度40℃、相对湿度75%的恒温恒湿条件下放置6个月，铝塑包装后于留样室放置(温度25℃，相对湿度60%)24个月，检查主要质量指标。结果见表3。

表3 样品稳定性考察结果

3 讨论

粉末压片工艺高效节能，成品质量稳定，崩解或溶出快，已在欧美国家的制药企业中得到广泛应用，目前约有41%的企业首选直接压片工艺[4]。此工艺对辅料的种类和用量有很高的要求，辅料必须要有良好的流动性和可压性，还需要有适宜的松密度和较大的药品容纳性[5]。本方案中稀释剂选用微晶纤维素(AVICEL®PH－200NF)，药品相容性和可压性兼佳;填充剂选用喷雾干燥乳糖(FlowLac®100)，具有卓越的流动性和优异的可压缩性，且吸湿性极低;通过对微晶纤维素和乳糖用量的调整，辅以适当比例的崩解剂和润滑剂，最终获得具有最佳流动性和可压性的粉末。硬脂酸镁是常用的润滑剂，缺点是疏水性强，用量多会造成“软片”以及片剂溶出的迟缓[6]。硬脂酸镁会导致氟康唑与水的接触角大幅度增加，使之不易被溶出介质润湿，导致溶出度偏低。处方筛选结果也表明，使用了硬脂酸镁的处方，溶出度均不理想。经过筛选，本处方工艺加入约2%的山嵛酸甘油酯作为润滑剂，能有效克服原辅料的脆性和摩擦力，形成有效的压片，并且不降低片剂硬度，不影响崩解时限和溶出度，制得的氟康唑片最终溶出度达到了99.8%。

影响因素试验结果表明，粉末压片工艺制备氟康唑片耐光、耐热、耐湿，在高湿度(RH=92.5%)条件下 10 d，增重仅为 0.31%，表明本处方的吸湿性很低。加速6月和长期24月稳定性试验结果显示，本品质量稳定，溶出度等各项指标均符合要求。

[1]陈建平.氟康唑制剂的开发与临床应用[J].中国药师，2001，4(6):462－463.

[2]何宣蓉.氟康唑在门诊的合理应用及处方分析[J].中国医院用药评价与分析，2008，8(1):25－27.

[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[M].北京:化学工业出版社，2005:400.

[4]Gohel MC，Jogani PD.A review of co－processed directly compressible excipients[J].J Pharm Pharmaceut Sci，2005，8(1):76－93.

[5]黄朝霞.粉末直接压片的工艺进展[J].现代食品与药品杂志，2007，17(5):31－36.

[6]李 华，田小东，苏玉波.西咪替丁制备以及对溶出度的影响[J].中国药师，2008，11(11):1 392－1 393.

Powder Compressing Technology of Fluconazole Tablet and Its Dissolution Test

Liu Hairong
(College of Stomatology， Nanjing University.Nanjing Stomatological Hospital.Nanjing， Jiangsu，China 210008)

Objective To improve the dissolution and stability of fluconazole，the direct powder ompressing technology was used.Some suitable adjuvants were used to prepare the tablet.By detecting the dissolution of Fluconazole Tablets，the preparation met the criterion of the Chinese Pharmacopoeia.The stability of the preparation was studied，and the results showed that the product was stable.

fluconazole;powder compressing;glyceryl behenate

TQ460.6;R978.5

A

1006－4931(2011)08－0046－03

2010－08－12;

2010－11－25)

刘海蓉，女，药剂师，(电话)025－83374241(电子信箱)lhr441441@163.com。