利妥昔单抗干预类风湿关节炎的临床研究

卞正巧

(江苏省宝应人民医院风湿科,江苏宝应,225800)

作者应用利妥昔单抗治疗类风湿关节炎64例,现将结果报告如下。

1 资料与方法

收集2009年2月至2011年2月就诊于本院风湿免疫科门诊的病人,纳入标准:符合1987年美国风湿病协会修订的类风湿关节炎的分类标准;年龄18岁以上;中重度活动期患者。排除标准:有急性慢性感染、传染病如结核、过敏体质、恶性肿瘤、有严重心、脑、肝、肾、血液、内分泌系统疾病及其他慢性疾病的患者,精神疾患,妊娠、哺乳或近期有生育意向妇女。

严格按纳入标准及排除标准,共有64例患者入选。其中男15例,女49例,以中年妇女较为多见。年龄为23～65岁,平均47.8岁,平均病程为7.3年。将两组患者采用随机平行对照的原则进行分组,分为A组(利妥昔单抗)、B组(甲氨蝶呤),两组患者一般资料经统计学分析无显著性差异(P>0.05),具有可比性。

所有患者均停服以前的所用治疗类风湿关节炎的药物 1周后,A组患者于第 2、3、4、5周分别静脉滴注利妥昔单抗(RTX)300、800、800、800 mg,每次静滴前均输入长效激素地塞米松15 mg且滴注RTX时间不应少于4 h以减轻药物不良反应,每次静滴时间间隔7 d;B组患者给予甲氨蝶呤口服治疗,每周1次,每次10 mg,2周后增至15 mg,每周1次,维持剂量。随访16周观察两组疗效。治疗期间可根据患者疼痛情况适量给予非甾体类镇痛药物。治疗前后均监测患者生化全套、血常规1次、血沉速率(ESR)、C反应蛋白(CRP)及类风湿因子(RF)。

用DAS28(活动指数)评价RA患者疾病活动度,其中DAS28<2.6为临床缓解,DAS28<3.2为轻度活动,3.25.1为重度活动。

尽管在输RTX前已静滴长效激素地塞米松15 mg并调慢滴数,仍有18例(28.1%)在首次接受利妥昔单抗注射时出现不良反应,但比报道[4]的首次输液不良反应70%～85%低很多。不良反应主要表现为4人出现发热、寒战、恶心、呕吐;7例出现面色潮红、皮肤瘙痒;2例出现胸闷、呼吸窘迫等不适;3例出现头昏头痛,其中2例测定血压为一过性高血压,1例测定为一过性低血压;2例出现自限性皮疹。减慢输液速度并予以对症处理可缓解不良反应。以上不良反应大多与过敏症状相似,故考虑为利妥昔单抗破坏B细胞释放过多致敏物质有关。治疗过程中,3例发生严重上呼吸道感染;1例发生急性支气管炎;2例老年妇女复发老年细菌性阴道炎;1例患者因诱发心律失常而要求退出研究,按无效病例处理。

2 结 果

两组患者治疗后经16周随访,得出以下各项指标,其中主观评价指标见表1,客观评价指标见表2,治疗前后DAS28比较见表3。

A、B两组治疗前各项评分及功能障碍指数比较P>0.05,无差异性;治疗后与治疗前相比P<0.05,有差异性,说明两组治疗均有效,治疗16周A、B组对比 P<0.05,有差异性,说明A组疗效优于B组。通过问卷,辅助检查,综合评分,从医生及患者角度判断,利妥昔单抗治疗类风湿关节炎疗效肯定,且优于传统用药。

表1 主观评价指标

表2 客观评价指标

从疼痛指数、肿胀指数、晨僵持续时间、CRP、ESR等各项指标看,A、B两组治疗前比较P>0.05,无差异性;治疗后与治疗前相比P<0.05,有差异性,说明两组治疗均有效,治疗16周A、B组对比有差异性,说明A组能更好地缓解患者的疼痛,改善关节肿胀,缩短晨僵持续时间,使血沉速率、C反应蛋白降低。

表3 治疗前后DAS28比较( ±s)

表3 治疗前后DAS28比较( ±s)

随访时间 0周 8周 16周A 组 5.7±2.6 2.2±1.4 1.4±1.3 B组 5.9±2.3 4.8±1.6 4.2±1.5

从上表可看出,在治疗前A、B组患者均为中、重度疾病活动度,治疗16周后,A组患者大部分患者处于临床缓解期,少数为轻度活动度,而B组患者仅从重度缓解为中度,说明利妥昔单抗在缓解疾病活动度上疗效明显优于甲氨蝶呤。

3 讨 论

类风湿关节炎是以侵蚀全身各小关节滑膜为主要病变部位的致残性很高的一类自身免疫性疾病。临床早期治疗该病常选用糖皮质激素、非甾体类抗炎药、抗风湿药物,以上药物仅可缓解患者肿痛或延缓关节破坏,不能阻止骨关节继续被破坏,且副作用往往使患者不能耐受而中断治疗。近年出现的生物制剂即生物DMARD因其具有可迅速缓解患者不适症状,阻断骨关节继续遭到破坏,副作用小等特点而受到临床青睐。生物制剂可通过特异性靶向拮抗RA发病各阶段的免疫细胞或炎性因子而阻断RA的发生,因其阻断对象的不同,生物制剂也可分为多种,如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂、T细胞抑制剂、B 细胞抑制剂等。本文选择B细胞抑制剂中的CD20单克隆抗体即利妥昔单抗进行研究,发现经过一定阶段的给药,利妥昔单抗在给药16周ACR50缓解率可达到53%,相比于甲氨蝶呤ACR50为27%疗效更好,且采用有预见性的配合给药及给药方式,副作用可更低。利妥昔单抗是一种特异性人鼠嵌合单克隆抗体,因其为B淋巴细胞特异性膜抗原,故可通过抗体依赖性细胞介异的细胞毒效应(ADCC)等作用来清除人体B细胞,而达到治疗类风湿关节炎的目的。也正因为抑制了B淋巴细胞,导致低丙种球蛋白血症,在用药过程中使患者更易于感染。又利妥昔单抗作为一种人鼠嵌合单克隆抗体,与正常人体B细胞的存在交叉反应性,易在初次经药时出现各种不良反应。故如何增强CD20疗效,延长作用时间,降低不良反应,更好解决患者疾痛,是亟待解决的问题。

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