腰椎置管治疗隐球菌性脑膜炎4例并文献复习

雷文知 杨雅骊 刘晓刚 都琳 陈裕充 陈江汉 顾菊林 温海

(上海长征医院皮肤病与真菌病研究所上海市医学真菌分子生物学重点实验室全军真菌病重点实验室中国医学真菌保藏管理中心隐球菌专业实验室，上海 200003)

隐球菌性脑膜炎是由隐球菌感染脑膜和脑实质所导致的中枢神经系统亚急性或慢性炎症性疾病，高颅压是患者死亡和发生严重并发症的一个重要原因［1］。过去单纯的药物治疗往往难在早期控制其高颅压症状，应用甘露醇等脱水药物往往同时加速系统抗真菌药物的代谢，影响其药物疗效。我科应用早期腰椎置管引流加鞘内注射两性霉素B治疗4例隐球菌性脑膜炎患者，取得良好效果，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

4例患者均为我院皮肤科2008年3月～2010年1月收治的隐球菌性脑膜炎确诊病例 (见表1)，其中男1例，女3例;年龄14～54岁，平均39岁;发病至确诊时间10～60 d，平均33.5 d;合并基础疾病者3例 (其中艾滋病1例、乙肝1例、自身溶血性贫血1例);3例患者入院前曾误诊为病毒性感冒、支原体肺炎、结核性脑膜炎;所有患者均无养鸽或与鸽粪密切接触史。

1.2 临床表现

4例均有明显头痛，伴有恶心、呕吐，脑膜刺激征3例，不规则发热2例(体温38～40℃)，意识障碍(如谵妄、昏迷等)1例，视力障碍(视物模糊、复视)1例，听力障碍 (听力下降、耳鸣)1例，排尿困难1例，短暂抽搐1例。

1.3 脑脊液检查

颅内压 脑脊液压力1例为340 mmH2O，其余3例均＞400mmH2O，4例患者均符合恶性高颅压的诊断 (≥330 mmH2O)。

表1 患者基本情况Tab.1 Clinical data of patients

脑脊液常规及生化 脑脊液白细胞计数:＜50×106/L者3例，(50～200)×106/L者1例;脑脊液蛋白升高 ＞200 mg/L者 2例;糖降低 ＜2.5 mmol/L者2例;氯化物降低＜120 mmol/L者3例。

真菌学检查 4例患者隐球菌墨汁染色涂片均为阳性;培养均示隐球菌生长;隐球菌菌体计数16～152个/mm3;脑脊液及血乳胶凝集试验均为阳性，脑脊液乳胶凝集抗原滴度为1∶640～1∶2 560;4例患者血乳胶凝集抗原滴度均≥1∶5 120。

1.4 影像学检查

4例患者行头颅MRI检查提示1例脑积水，1例炎症反应，1例双侧卵圆孔、颞叶皮层下、额叶多发异常信号，1例未见明显异常。

1.5 治疗方法

4例患者均在入院后采用腰椎置管引流联合鞘内注射两性霉素B联合治疗。具体方法:常规消毒铺巾，选第3/4或4/5腰椎间隙，2%利多卡因局部浸润麻醉，持17号硬脊膜外穿刺针垂直进针，到达蛛网膜下腔，抽出针芯，见有脑脊液溢出时，迅速将硬脊膜外麻醉导管送入蛛网膜下腔，椎管内留置长约3～5 cm，固定导管，并将导管沿脊柱皮肤表面上行至颈部固定，导管末端通过三通管接引流瓶(见图1)，当24 h脑脊液引流量＜20 mL时拔除腰椎置管，置管时间最短8 d，最长21 d，平均14 d。通过三通管缓慢向鞘内注射两性霉素B(0.1～0.9 mg/次，1次/d，逐次加量至固定剂量)。4例患者均给予两性霉素B脂质体静滴+氟胞嘧啶片口服方案治疗。

1.6 疗效判定

痊愈是指临床症状消失，体征明显好转，脑脊液常规、生化无异常，墨汁涂片及隐球菌培养连续3次阴性，随访1 a内无复发;好转是指临床症状、体征明显好转，脑脊液常规、生化部分异常，墨汁涂片及隐球菌培养时阴时阳;无效是指临床症状无改善、加重，脑脊液墨汁涂片及隐球菌培养不转阴，甚至死亡;复发:脑脊液中隐球菌在转阴后，随访1 a内再发。

图1 引流瓶Fig.1 Drainage bottle

2 结 果

3例颅压＞400 mmH2O患者行腰椎置管术后24 h内引流脑脊液约200 mL，另1例首24 h内引流约120 mL。4例患者头痛、呕吐等颅高压症状均在2 d内完全缓解，之后无反复。3例伴脑膜刺激征阳性者于治疗后第2天转阴。1例伴有视力及听力障碍的患者于联合治疗隔日即感听力下降及耳鸣症状轻度改善，14 d后耳鸣消失，听力1周恢复;视力模糊于联合治疗后3 d开始逐渐好转，至2周后完全恢复。所有患者在拔除腰椎置管后均未再出现头痛、呕吐等颅高压症状，伴有视力及听力障碍患者病情亦无反复。3例患者在行腰椎置管引流加鞘内注药期间脑脊液隐球菌计数明显减少，1周内由原来的平均110个/mm3降至31个/mm3，1例患者脑脊液隐球菌计数无明显改变。4例患者脑脊液隐球菌培养转阴时间为3～12 d，平均8 d，其中1例置管后3 d因患者行动牵扯置管脱出，后重新穿刺置管，未再脱出。拔除腰椎置管后3例患者继续在我院系统抗隐球菌治疗，随访1 a，均痊愈。1例合并HIV患者转至专科医院继续治疗，随访1 a，为好转。4例患者在置管及鞘内注药期间均未出现脑疝、下肢麻木疼痛、尿潴留、瘫痪等情况。

3 讨 论

隐球菌性脑膜炎是新生隐球菌或其变种侵犯中枢神经系统引起的一种深部真菌感染，该病起病隐匿，常以颅高压为首发症状，死亡率约20% ～30%［2-3］，脑疝为其重要死亡原因。一旦确诊需迅速降颅压，以降低死亡率及致残率。目前，联合两性霉素 B(0.5～1 mg·kg-1·d-1)和氟胞嘧啶(100 mg·kg-1·d-1)作为诱导治疗，和氟康唑作为后续治疗的方案已得到国内外专家的普遍认同［4-5］，但如何在疾病早期积极、有效地控制颅高压仍显得尤为棘手。

传统的降颅压药物疗法因为种类少 (如甘露醇、利尿剂、糖皮质激素等)、维持时间短、长期大量使用易增加肾毒性并加速治疗药物排泄等原因，常使患者在抗真菌药尚未发挥作用前就因严重颅高压症(如剧烈头痛)而疼痛难忍、狂躁呼喊、癔症、甚至突发脑疝而死亡。目前国内外隐球菌治疗指南推荐通过连续的腰穿间断引流脑脊液，腰椎置管引流，脑室腹腔分流降颅压［4-5］。但反复腰椎穿刺引流脑脊液组织损伤大、置换量小、操作繁琐费时、增加患者痛苦;脑室腹腔分流术费用高，风险较大，且无法给予鞘内注射抗真菌药物，临床应用较少。

本组4例患者均因颅压过高，自觉头痛剧烈，难以忍受，甚至出现视物模糊、耳鸣等症状，故选用腰椎置管加鞘内注射两性霉素B治疗，4例患者均在极短时间内发热、头痛等症状消失，其脑脊液隐球菌培养转阴时间亦明显缩短。有学者采用腰椎置管加鞘内注药法治疗多例隐脑患者，发现患者的菌体计数下降时间、转阴时间都明显低于对照组，而总有效率却高于对照组，均有显著的临床差异(P＜0.05或P＜0.01)。此与本组病例诊治结果基本一致［6-8］。

我们认为腰椎置管的优点如下:①创伤小，减少腰穿次数，减轻患者痛苦。②避免反复高颅压下腰穿时可能发生脑疝的危险。③及时引出致病菌，加快脑脊液置换。④促进脑脊液循环，防止蛛网膜粘连，降低脑积水发生率。⑤有效降低颅内压，可减少或停用脱水药物，减少药物的副作用，减少脱水时对静脉抗真菌药物的代谢作用，增加静脉用药的疗效。⑥动态观察脑脊液，随时进行实验室检查。⑦方便鞘内注射药物，加速药物剂量的增加，更快达到药物的有效治疗浓度。

腰椎置管注意事项包括:①极少数伴有肿块损害和阻塞性脑积水的病例易导致突发脑疝，置管前应排除。②长期的外引流使患者处于继发细菌感染的高度危险之中，置管及注射药物时均需严格无菌操作。③置管后，固定要牢，并嘱患者行动时不可幅度过大，本组患者中有1例中途置管脱出，重新置管后未再脱落。④由于早期患者颅内压较高，穿刺点可出现脑脊液渗漏，一旦出现严重的渗漏，应及时拔管。

此次我们首次选用新型引流瓶装置外接腰椎置管，该装置瓶体入口与出口分离，入口管以弓形高出引流瓶底部，当患者去枕平卧时，当颅压高于入口管最高处与床面形成的压力差时，脑脊液由入口管流出，由于出口管开口低于入口管，即使患者颅压降低，已引流出的脑脊液亦无法回流至入口处，有效降低了继发感染的发生率。同时该装置可恒定患者颅内压水平，避免既往引流装置频繁开关导致的颅压骤升骤降，避免脑疝的发生。本组所有患者在置管及鞘内注药期间均未出现脑疝、下肢麻木疼痛、尿潴留、瘫痪、继发感染等情况。

我们认为，早期腰椎置管引流加鞘内注射治疗隐球菌性脑膜炎能迅速有效的降低隐球菌脑膜炎的高颅压，改善临床症状，提高治疗疗效，可作为伴有恶性高颅压的隐球菌性脑膜炎患者的常规治疗。

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