前列地尔与双嘧达莫治疗2型糖尿病肾病的临床观察

付晶晶，赵娟（1.沈阳医学院沈洲医院药剂科，沈阳市 11000；.沈阳医学院沈洲医院内科，沈阳市 11000）

前列地尔与双嘧达莫治疗2型糖尿病肾病的临床观察

付晶晶1＊，赵娟2（1.沈阳医学院沈洲医院药剂科，沈阳市 110002；2.沈阳医学院沈洲医院内科，沈阳市 110002）

目的：对比观察前列地尔与双嘧达莫治疗2型糖尿病肾病的效果和安全性。方法：将64例2型糖尿病肾病患者随机分为A组34例、B组30例。在达到血糖和血压控制目标且稳定1周后，A组给予前列地尔治疗，B组给予双嘧达莫治疗。用药前和用药14 d后检查24 h尿蛋白定量（24 h UP）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、凝血酶原时间（PT）、激活的部分凝血活酶时间（APTT）、血浆纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（D-D）。观察治疗期间的药品不良反应。结果：2组治疗后24 h UP、Scr、BUN、FIB、D-D较治疗前均显著下降（P＜0.05）；2组治疗后PT、APTT与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后A组24 h UP、FIB显著低于B组，差异有统计学意义（P＜0.05）；Scr、BUN、D-D 2组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。2组均未见严重不良反应。结论：前列地尔与双嘧达莫均能改善2型糖尿病肾病患者的肾功能，降低24 h UP、FIB和D-D，安全性好；在降低24 h UP和FIB方面，前列地尔优于双嘧达莫。

前列地尔；双嘧达莫；2型糖尿病肾病

前列地尔又称前列腺素E1，具有强大的扩张血管、抑制血小板凝集、改善微循环的作用，临床上用于治疗慢性动脉闭塞症（闭塞性动脉硬化、血栓性脉管炎等），改善心脑血管微循环障碍，抑制血栓等。双嘧达莫是临床上常用的抗血小板凝集、抗血栓药物。本研究比较前列地尔与双嘧达莫治疗2型糖尿病肾病的效果和安全性，以为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2009年1月－2010年10月我院肾内科住院且符合下述条件的2型糖尿病肾病患者64例，所有患者均符合1999年世界卫生组织（WHO）2型糖尿病的诊断标准，且并发糖尿病肾病：持续性蛋白尿≥0.5 g·24 h－1，慢性肾病（Chronic kidney disease，CKD）2～4期，排除其他原因引起的蛋白尿。64例患者中男性36例，女性28例，平均年龄（62.4±0.9）岁，糖尿病病程（12.8±5.2）年。所有患者按照随机数字表分为A组和B组，分别为34例和30例，2组患者性别、年龄、体重指数、病程、病情、血压方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

所有患者给予低盐、低蛋白糖尿病饮食，蛋白质摄入量为0.8 g·kg－1·d－1；应用胰岛素和（或）口服药物控制血糖达到以下目标：空腹血糖≤7.8 mmol·L－1，餐后2 h血糖≤11.1 mmol·L－1，糖化血红蛋白≤8%；氯沙坦钾片100 mg，口服，每日1次，控制血压≤140/80 mmHg（1 mmHg＝133.32 Pa），必要时加用利尿剂、钙离子拮抗药。达到血糖和血压控制目标且稳定1周后，A组给予以前列地尔注射液（凯时，北京泰德制药有限公司，规格：2 mL∶10 μg，批号：2088 PU）10 μg，加入0.9%氯化钠注射液100 mL，静脉滴注；B组给予双嘧达莫（爱克辛，东北制药集团公司沈阳第一制药厂，规格：25 mg，批号：090312 B）50 mg，口服，每日3次。2组疗程均为14 d。

1.3 观察指标

2组在用药前及用药后14 d检测24 h尿蛋白定量（24-hour urine protein，24 h UP）、肾功能和凝血指标。肾功能指标包括血肌酐（Serum creatinine，Scr）、血尿素氮（Blood urea nitorgen，BUN）。凝血指标包括凝血酶原时间（Prothrombin time，PT）、激活的部分凝血活酶时间（Activated partial thromboplastin time，APTT）、血浆纤维蛋白原（Fibrinogen，FIB）、D-二聚体（D-dimer，D-D）。同时，观察治疗期间2组出现的药品不良反应。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 2组治疗前后24 h UP和肾功能比较

治疗后2组24 h UP较治疗前均显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05），且A组24 h UP水平显著低于B组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后2组Scr、BUN较治疗前均显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05），但2组间Scr、BUN比较无显著性差异（P＞0.05），详见表1、图1。

表1 治疗前后2组24 h UP、Scr和BUN比较（±s）Tab 1 24 h UP，Scr and BUN before and after treatment between 2 group（s±s）

表1 治疗前后2组24 h UP、Scr和BUN比较（±s）Tab 1 24 h UP，Scr and BUN before and after treatment between 2 group（s±s）

治疗前与治疗后比较：配对t检验，＊P＜0.05；A组与B组比较，独立样本t检验，#P＜0.05，ΔP＞0.05before treatment vs.after treatment：t-test of sample pairing，＊P＜0.05；group A vs.group B：t-test of independent sample，#P＜0.05，ΔP＞0.05

组别A组（n＝34）B组（n＝30）BUN/mmol·L－1 10.91±2.36 8.17±2.02＊Δ 10.83±2.37 8.23±1.58＊治疗前治疗后治疗前治疗后24 h UP/g·d－1 1.73±0.50 0.71±0.21＊#1.84±0.55 1.33±0.50＊Scr/μmol·L－1 252.48±51.64 182.95±54.04＊Δ 249.62±54.52 185.53±52.74＊

图1 治疗后2组24 h UP、FIB比较Fig 1 Comparison of 24 h UP and FIB between 2 groups after treatment

2.2 2组治疗前后凝血指标比较

2组治疗后PT、APTT与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；FIB、D-D与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。A组治疗后FIB显著低于B组，差异有统计学意义（P＜0.05）；D-D与B组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表2、图1。

表2 2组治疗前后PT、APTT、FIB、D-D比较（±s）Tab 2 PT，APTT，FIB and D-D before and after treatment between 2 group（s±s）

表2 2组治疗前后PT、APTT、FIB、D-D比较（±s）Tab 2 PT，APTT，FIB and D-D before and after treatment between 2 group（s±s）

治疗前与治疗后比较：配对t检验，＊P＜0.05，#P＞0.05；A组与B组比较：独立样本t检验，ΔP＜0.05，▲P＞0.05before treatment vs.after treatment：t-test of sample pairing，＊P＜0.05，#P＞0.05；group A vs.group B：t-test of independent sample，ΔP＜0.05，▲P＞0.05

组别A组（n＝34）B组（n＝30）治疗前治疗后治疗前治疗后PT/s 12.40±1.05 12.47±1.21#▲12.80±1.40 12.43±1.06#APTT/s 31.07±5.10 32.13±4.29#▲32.00±4.27 32.13±5.35#FIB/g·L－1 7.10±0.95 3.52±0.78＊Δ 7.33±1.15 5.07±1.10＊D-D/mg·L－1 2.23±0.55 1.03±0.45＊▲2.20±0.56 1.47±0.45＊

2.3 不良反应

2组均未见严重不良反应。A组有2例患者出现面色潮红、头晕，症状均轻微，持续2～3 h后自然缓解。2组治疗期间均无血小板减少和出血趋向。

3 讨论

糖尿病肾病的发病机制尚未完全明了，生化代谢紊乱、血液流变学异常、遗传易感性均是发病原因。糖尿病肾病患者存在凝血、纤溶系统异常，呈高凝、低纤溶和高血液黏度状态，且随着糖尿病肾病的进展而异常加重[1]，凝血、纤溶系统异常则进一步加重血管内皮细胞损伤，导致肾小球硬化[2，3]，形成恶性循环。肾小球硬化，肾小球高内压、内皮窗孔增大和肾小球内皮电荷屏障受损，与尿蛋白增加均有关[4，5]。

前列地尔的作用机制是通过调节腺苷酸环化酶和磷酸二酯酶活性，增加细胞内环磷酸腺苷浓度，激活蛋白激酶，促进血管扩张，增加红细胞变形能力，抑制血小板聚集，增加组织血液灌注，改善微循环[6]。前列地尔可增加肾血流量，抑制肾素-醛固酮系统活性，降低出球小动脉阻力，降低肾小球内压，改善糖尿病肾病患者肾小球高灌注、高滤过状态[7]。前列地尔注射液是以脂质微球为药物载体的静脉用前列地尔制剂，由于脂质微球的包裹，前列地尔不易失活，且具有易于分布到受损血管部位的靶向特性，从而发挥作用。双嘧达莫具有抑制血小扳聚集、抗血栓构成的作用。动物实验表明，高浓度（50 mg·mL－1）的双嘧达莫可明显抑制血小板的释放。作用机制可能为：（1）抑制血小板、上皮细胞和红细胞摄取腺苷，治疗浓度（0.5～1.9 mg·dL－1）时该抑制作用呈剂量依赖性。当局部腺苷浓度升高时，作用于血小板A2受体，刺激腺苷酸环化酶，血小板内环磷酸腺苷（cAMP）增加，从而使血小板聚集受到抑制[8]；（2）抑制各种组织中的磷酸二酯酶（PDE）。治疗浓度抑制环磷酸鸟苷磷酸二酯酶（cGMP-PDE），对cAMP-PDE的抑制作用弱，因此强化内皮舒张因子引起的 cGMP浓度升高[8，9]；（3）血栓烷素A2（TXA2）是血小板活性的强力激动药，能抑制TXA2构成。（4）增强内源性PGI2的作用。因此，双嘧达莫能抑制血小板功能，可能是抑制肾脏血栓素合成扩张出球小动脉，使肾小球毛细血管内压降低，从而具有增加肾脏血流量、减少蛋白尿、保护肾脏的作用。

本研究结果显示，前列地尔与双嘧达莫均能改善2型糖尿病肾病患者的肾功能，降低24 h UP、FIB和D-D，肾功能改善可能与凝血纤溶状态改善有关；治疗期间未见严重不良反应；在降低24 h UP、FIB方面，前列地尔优于双嘧达莫，但具体的作用机制有待进一步研究。

[1]Myrup B，Rossing P，Jensen T，et al.Procoagulantactivity and intimal dysfunction in IDDM[J].Diabetologia，1995，38（1）：73.

[2]陈香梅.凝血纤溶系统与细胞外基质调控系统在肾脏疾病中的作用[J].中华肾脏病杂志，2001，17（5）：348.

[3]孙雪峰，周希静，严海东，等.血液高凝状态加重糖尿病肾病肾功能障碍[J].中华血液学杂志，2001，22（9）：476.

[4]Short RA，Johnson RJ，Tuttle KP.Uric acid，microalbuminuia and cardiovascular events in high-risk patients[J].Am J Nephrol，2005，25（1）：36.

[5]Dogne JM，Hanson J，Pratico D.Thromboxane，prostacyclin and isoprostanes：therapeutic targets in atherogenesis[J].Trends Pharmacol Sci，2005，26（12）：639.

[6]Akahori H，Takamura T，Hayakawa T，et al.Prostaglandin E1in lipid microspheres ameliorates diabetic peripheral neuropathy：clinical usefuness of Semmes-Weinstein monofilaments for evaluating diabetic sensory abnormality[J].Diabetes Res Clin Pract，2004，64（3）：153.

[7]Okada S，Ichiki K，Tanokachi S，et al.Effect of prostaglandin E1on the reninadosterone system in patient with diabetic nephropathy[J].J Int Med Res，1993，21（3）：126.

[8]韩方璇，林 慧，汝 玲.普伐他汀对糖尿病肾病患者血清CRP和TNF-α水平的影响研究[J].中国药房，2008，19（35）：27.

[9]张 萍.灯盏花素联合氯沙坦治疗糖尿病肾病的临床观察[J].中国药房，2006，17（18）：14.

Comparative Observation of Alprostadil versus Dipyridamole in the Treatment of Type 2 Diabetic Nephropathy

FU Jing-jing（Dept.of Pharmacy，Shenzhou Hospital of Shenyang Medical College，Shenyang 110002，China）
ZHAO Juan（Dept.of Internal Medicine，Shenzhou Hospital of shenyang Medical College，Shenyang 110002，China）

OBJECTIVE：To observe therapeutic efficacy and safety of alprostadil versus dipyridamole in the treatment of type 2 diabetic nephropathy.METHODS：64 patients with type 2 diabetes complicating with diabetic nephropathy were randomly divided into group A（n＝34）and group B（n＝30）.After the targets of blood glucose and blood pressure control were achieved，group A were treated with alprostadil while group B with dipyridamole.Before and 14 days after treatment，24-hour urine protein（24 h UP），serum creatinine（Scr），blood urea nitorgen（BUN），prothrombin time（PT），activated partial thromboplastin time（APTT），plasma fibrinogen（FIB）and D-dimer（D-D）were detected.Drug adverse reactions were observed.RESULTS：24 h UP，Scr，BUN，FIB，D-D of 2 groups after treatment were lower than those before treatment（P＜0.05）.There was no significant difference in PT and APTT before and after treatment（P＞0.05）.After treatment，24 h UP and FIB of group A were lower than those of group B，there was significant difference（P＜0.05）.There was no statistical difference in Scr，BUN and D-D between group A and B.No serious adverse drug reaction was found in 2 groups.CONCLUSION：Both alprostadil and dipyridamole can improve kidney function，and reduce urine protein，plasma fibrinogen and D-D in patients with diabetic nephropathy without serious adverse drug reaction.Alprostadil decreased 24 h UP、FIB is better than dipyridamole.

Alprostadil；Dipyridamole；Type 2 diabetic nephropathy

R587.1

A

1001-0408（2011）20-1878-03

＊副主任药师，本科。研究方向：临床药学。电话：024-81566999。E-mail：fujingjingql@163.com

2010-12-16

2011-03-17）