吉非替尼治疗非小细胞肺癌的meta分析

郭继武 马彬 周慧银 王瑶 张圆

近十年全球范围内肺癌仍是癌症中导致死亡的最主要原因之一[1-4].2009年我国卫生统计年鉴显示,肺癌导致的死亡高居所有癌症死亡的首位(30.83/10万),且男性明显高于女性(41.34/10万 vs 19.84/10万)[5].

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)早期通常无症状,70%-80%患者在确诊时已属晚期.含铂类的化疗药物是目前晚期NSCLC的标准一线化疗方案,但总有效率仅为30%-40%,中位生存期仅为8个月-11个月[6].多西紫杉醇是二线化疗中的首选药物,可有效延长患者的中位生存时间[7].近年来随着对基因和信号转导研究的进展,分子靶向治疗为肿瘤的治疗提供了新的思路[8].吉非替尼(易瑞沙)是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂.在II期临床试验中,对于进展期或脑转移的NSCLC口服250 mg/d吉非替尼有明显的抗肿瘤效果,且耐受性较好[9,10].但也有研究[11,12]报道,吉非替尼并不能增加NSCLC患者的总生存率和无疾病生存期,且出现更多的毒性反应.

因此,本文按照Cochrane系统评价方法,对吉非替尼治疗NSCLC的临床疗效和安全性进行系统全面的评估,以期为临床应用提供科学依据.

1 材料与方法

1.1 纳入/排除标准

1.1.1 研究类型 吉非替尼治疗NSCLC的随机对照试验,无论是否采用盲法.

1.1.2 研究对象 ①年龄≥18岁,无性别限制;②经病理确诊为NSCLC;③Kamofsky评分≥60分或ECOG评分为0分-2分;④治疗前无化疗禁忌症,肝肾功、血液学、心电图无明显异常.排除合并有小细胞肺癌或其它恶性肿瘤、肝肾功能损害者;先前化疗方案中包含与吉非替尼机理相似的药物;未签署知情同意书者.

1.1.3 干预措施 吉非替尼 vs 安慰剂或其它化疗药物(多西紫杉醇、卡铂、顺铂、紫杉醇、吉西他滨或培美曲赛等),不限制吉非替尼和其它药物的剂量和疗程.

1.1.4 结局指标 主要测量指标:中位生存期(media survival)、1年生存率(1-year survival rate);次要测量指标:完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、疾病稳定(stable disease, SD)、总有效率(overall response rate, ORR)、疾病控制率(disease control rate, DCR)、生活质量改善率和不良反应.其中生活质量改善率包括TOI(trial outcome index)改善率、LCS(lung cancer subscale)改善率、总FACT-L(Total Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung)改善率;不良反应包括皮疹/痤疮(rash/acne)、腹泻(diarrhea)、中性粒细胞减少(neutropenia)和贫血(anemia).

1.1.5 判效标准 生存期从病人被随机分组至不能耐受化疗或者死亡为止.ORR=(CR+PR)/总例数,DCR=(CR+PR+SD)/总例数;当TOI和总FACT-L评分高于基础评分6分时定义为改善,LCS评分高于基础评分2分时定义为改善.

1.2 检索策略 计算机检索Cochrane图书馆(2010年第8期)、PubMed (1966年1月-2010年8月)、EMbase(1974年1月-2010年8月)、CNKI(1994年1月-2010年8月)、VIP(1989年1月-2010年8月).检索词包括:非小细胞肺癌、吉非替尼、易瑞沙、non-small cell lung carcinoma、NSCLC、gef i tinib和iressa等.

1.3 资料提取和质量评价 由2位研究者按照设计好的资料提取表,独立提取资料并交叉核对,保证数据的准确性.随机对照试验的质量评价方法,采用Cochrane Handbook 5.0.2的标准[13],包括随机方法、隐蔽分组方法、盲法、不完整数据报告、选择性报告研究结果和其它偏倚来源6方面.

1.4 资料分析 统计学分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0版统计软件.计数资料选择优势比(RR)作为效应尺度指标,连续变量选用加权均数差(MD)作为统计效应量,同时计算95%的可信区间(CI).RR>1和MD>0时表示试验组的效应量大于对照组, RR<1时表示试验组效应量小于对照组.假设检验采用卡方检验,P<0.05为有统计学差异.当纳入研究统计学异质性检验结果为P>0.1,I2<50%,采用固定效应模型,反之采用随机效应模型.

2 结果

2.1 检索结果和纳入研究的一般特征(表1) 检索Cochrane图书馆、PubMed、CNKI等数据库,共检索到文献2,139条,排除动物试验、非随机对照试验、I期、II期临床试验等,最终纳入13个随机对照试验,共6,207例病例.其中3个研究[14-16]为吉非替尼 vs 安慰剂,共3,110例病例;8个研究[12,17-23]为吉非替尼 vs 多西紫杉醇,共2,858例病例;1个研究[24]为吉非替尼 vs 顺铂+多西紫杉醇,共172例病例;1个研究[25]为吉非替尼 vs 培美曲赛,共67例病例.

2.2 方法学质量评价结果(表2) 纳入的13个随机对照试验中,5个研究[12,16,18,22,24]采用了最小化随机、分层随机、中央随机等充分而正确的随机方法,3个研究[16,18,24]采用了中央电话、传真等正确的隐蔽分组方法,3个研究[14-16]报告使用了双盲,但未报告具体的施盲对象.

2.3 Meta分析结果(表3)

2.3.1 生存情况

2.3.1.1 中位生存时间 吉非替尼 vs 安慰剂组:2个研究[14,15]报道了中位生存时间,结果显示差异无统计学意义(9.9个月 vs 10.9个月,P=0.456;9.8个月 vs 9.9个月,P=0.638,5).吉非替尼 vs 多西紫杉醇组:5个研究[12,17,18,20,21]报道了中位生存时间,其中研究[17,18,20,21]的结果分别显示差异无统计学意义(6.1个月 vs 6.5个月,P>0.05;7.7个月 vs 8个月,P>0.05;7.1个月 vs 6.9个月,P>0.05;15.8个月 vs 16.3个月,P=0.48);研究[12]的结果显示差异有统计学意义(11.5个月 vs 14个月,P<0.05).

2.3.1.2 1年生存率 文献[14-16]和文献[12,17,18,21,23]分别报道了吉非替尼对比安慰剂、多西紫杉醇治疗NSCLC的1年生存率,meta分析结果显示差异均无统计学意义(RR=1.05, 95%CI: 0.86-1.30, P=0.86, P=0.62; RR=0.94,95%CI: 0.84-1.04, P=0.23).

2.3.2 疾病控制情况

2.3.2.1 完全缓解率 研究[14-16]报道了吉非替尼对比安慰剂的完全缓解率,meta分析结果显示差异无统计学意义(RR=1.90, 95%CI: 0.87-4.11, P=0.11).文献[17,20,21,23]和文献[25]分别报道了吉非替尼对比多西紫杉醇和培美曲赛的完全缓解率,但无1例达到完全缓解.

2.3.2.2 部分缓解率 文献[14,16]、文献[17,20,21,23]和文献[25]分别报道了吉非替尼对比安慰剂、多西紫杉醇、培美曲赛的部分缓解率,meta分析结果显示差异均无统计学意义(RR=2.46, 95%CI: 0.35-17.47, P=0.37; RR=1.22,95%CI: 0.75-1.99, P= 0.43; RR=1.14, 95%CI: 0.52- 2.53,P=0.74).

2.3.2.3 疾病无进展率 文献[16]、文献[17,21,23]和文献[25]分别报道了吉非替尼对比安慰剂、多西紫杉醇、培美曲赛的疾病无进展率,meta分析结果显示差异均无统计学意义(RR=1.03, 95%CI: 0.87-1.12, P=0.74;RR=0.98, 95%CI: 0.67-1.44, P=0.92; RR=1.14, 95%CI: 0.63-2.06,P=0.66).

2.3.2.4 总有效率 文献[14-16]、文献[25]分别报道了吉非替尼对比安慰剂和培美曲赛的总有效率,meta分析结果显示差异均无统计学意义(RR=1.61, 95%: 0.89-2.90,P=0.11; RR=1.14, 95%CI: 0.52-2.53, P=0.74).文献[12,17,18,20-23]、文献[24]报道了吉非替尼对比多西紫杉醇、顺铂+多西紫杉醇的总有效率,meta分析结果显示差异均有统计学意义(RR=1.41, 95%CI: 1.10-1.80, P=0.006; RR=1.93,95%CI: 1.26-2.94, P=0.002).

2.3.2.5 疾病控制率 文献[16]、文献[12,20,21,23]和文献[25]分别报道了吉非替尼对比安慰剂、多西紫杉醇、培美曲赛的疾病控制率,meta分析结果显示差异无统计学意义(RR=0.96, 95%CI: 0.91-1.02, P=0.16; RR=1.06, 95%CI:0.88-1.27, P=0.55; RR=1.14, 95%CI: 0.81-1.61, P=0.44).研究[24]报道了吉非替尼对比顺铂+多西紫杉醇的疾病控制率,meta分析结果显示差异有统计学意义(RR=1.19,95%CI: 1.03-1.39, P=0.000,7, P=0.02).

2.3.3 生活质量

2.3.3.1 总FACT-L改善率 文献[16]、文献[12,17-19,21,22]报道了吉非替尼对比安慰剂、多西紫杉醇治疗NSCLC的总FACT-L改善率,meta分析结果显示差异均有统计学意义(RR=1.42, 95%CI: 1.16-1.74, P=0.000,7; RR=1.66, 95%CI:1.39-1.97, P<0.000,01).

2.3.3.2 TOI改善率 研究[12,17-19,22]报道了吉非替尼对比多西紫杉醇治疗NSCLC的TOI改善率,meta分析结果显示差异有统计学意义(RR=2.08, 95%CI: 1.63-2.65, P<0.000,01).

2.3.3.3 LCS改善率 研究[12,17,18,21]报道了吉非替尼对比多西紫杉醇治疗NSCLC的LCS改善率,meta分析结果显示差异无统计学意义(RR=1.16, 95%CI: 0.98-1.37, P=0.09).

2.3.4 毒副反应

2.3.4.1 腹泻发生率 文献[14-16]、文献[12,17,18,22,23]分别报道了吉非替尼对比安慰剂、多西紫杉醇治疗NSCLC的腹泻发生率,meta分析结果显示差异均有统计学意义(RR=2.25, 95%CI: 1.96-2.60, P<0.000,01; RR=1.52, 95%CI:1.34-1.73, P<0.000,01).研究[24]报道了吉非替尼对比顺铂+多西紫杉醇治疗NSCLC的腹泻发生率,meta分析结果显示差异无统计学意义(RR=1.36, 95%CI: 0.98-1.87,P=0.06).

2.3.4.2 中性粒细胞减少发生率 研究[14,15]报道了吉非替尼对比安慰剂治疗NSCLC的中性粒细胞减少发生率,meta分析结果显示差异无统计学意义(RR=0.98, 95%CI:0.51-1.86, P=0.94).文献[12,17,18,20]、文献[24]和文献[25]报道了吉非替尼对比多西紫杉醇、顺铂+多西紫杉醇、培美曲赛治疗NSCLC的中性粒细胞减少发生率,meta分析结果显示差异均有统计学意义(RR=0.23, 95%CI:0.11-0.49, P=0.000,2; RR=0.09, 95%CI: 0.04-0.18, P<0.000,01;RR=0.04, 95%CI: 0.00-0.60, P=0.02).

2.3.4.3 贫血发生率 研究[14,15]报道了吉非替尼对比安慰剂治疗NSCLC的贫血发生率,meta分析结果显示差异无统计学意义(RR=1.22, 95%CI: 0.32-4.62, P=0.77).文献[18,20,23]和文献[24]分别报道了吉非替尼对比多西紫杉醇、顺铂+多西紫杉醇治疗NSCLC的贫血发生率,meta分析结果显示差异均有统计学意义(RR=0.29,95%CI: 0.12-0.70, P=0.006; RR=0.42, 95%CI: 0.32-0.56,P<0.000,01).

表 1 纳入研究特征Tab 1 Character of included studies

表2 纳入研究的方法学质量Tab 2 Methodology quality of included studies

表3 Meta分析结果Tab 3 Outcome of metaanalysis

3 讨论

本研究采用meta分析的方法,对国内外吉非替尼治疗NSCLC的随机对照试验的有效性和安全性进行了定量分析.结果显示:吉非替尼相比安慰剂、多西紫杉醇、顺铂+多西紫杉醇、培美曲赛等治疗手段而言,中位生存时间、1年生存率、完全缓解率、部分缓解率、无进展疾病生存率等方面并未显示出优势,但吉非替尼可明显增加化疗患者的总有效率,并提高患者的生存质量,其主要不良反应包括皮疹/痤疮、皮肤干燥、腹泻和贫血等,虽然吉非替尼组的患者贫血和腹泻的发生率略高于其它化疗组,但严重血液毒性的发生率却低于其它化疗组且可以减少疲劳的发生率.

纳入的13个随机对照试验中,仅5个研究[12,16,18,22,24]采用了充分的随机方法,其中1个研究[16]采用了最小化随机法,2个研究[12,22]采用了分层随机法,2个研究[18,24]的随机序号在试验中心产生.3个研究[16,18,24]采用了正确的分配隐藏方法,分别是试验中心电话[16,18]和试验中心传真[24].有研究显示即使用了正确的随机方法,但如果未对随机序列进行有效隐藏,依然会在纳入患者时产生选择性偏倚,影响研究结果的真实性.本研究中大部分指标,如完全缓解、部分缓解、生活质量改善、皮疹/痤疮、疲劳等均为主观测量指标,其真实的测量结果依赖于该指标测量人员是否实施正确的盲法,以降低或避免由此造成的实施和测量偏倚.但纳入的13个随机对照试验中,仅3个研究[14-16]明确说明在试验过程中使用了双盲法,且均未告知具体的施盲对象.因此,不排除其存在一定的实施和测量偏倚.此外,除干预措施外的基础药物治疗以及药物剂量在各研究之间存在一定的差异,均可能对该研究结果产生一定的影响.

虽已经有部分临床研究[16,18]显示吉非替尼对亚洲人、非吸烟者、女性和腺癌有较好的疗效,但由于纳入研究的局限性,未能对性别、人种、是否吸烟/癌症的病理分型以及不同剂量等进行亚组分析,有待于今后的研究来进一步完善.除此之外,有研究提出吉非替尼每天剂量为500 mg时,能够改善病人的症状,但是会产生更多的不良反应[9,10],我们接下来将对500 mg/d的吉非替尼治疗NSCLC的有效性和安全性进行系统的评价.

综上所述,相比较于其它化疗药物,吉非替尼在治疗NSCLC方面具有较好的优势,可作为NSCLC化疗的常规药物,但由于纳入研究的局限性,尚需要高质量的随机对照试验进一步验证其最佳的用药剂量及长期的疗效和安全性.