工作环境烟草暴露与肺癌发生危险的系统评价

王新卓 秦玉坤 谷俊东 王凤玮 贾培杰 王辉 姚嫱 朱思伟

全世界每年大约有超过一百万人死于肺癌,它的死亡人数超过了乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的总和[1],大约有90%的肺癌都和烟草的暴露有关[2].肺癌死亡率高,病因复杂.工作环境烟草暴露与非吸烟人群肺癌发生关系是目前研究的焦点之一,但研究结果[3-5]并不完全一致.为此选择工作环境烟草暴露与非吸烟人群肺癌发生关系公开发表的资料进行研究,探讨工作环境烟草暴露是否为非吸烟人群肺癌发生的危险因素.

1 资料与方法

1.1 文献检索 通过计算机检索Medline(1954年-2010年8月)、CENTRAL(the Cochrane central register of controlledtrials)(2010 issue3)、EMBASE(1970年-2010年8月)中国生物医学文献数据库系统(CBM)(1978年-2010年8月)、中国期刊全文数据库(CNKI)(1979年-2010年8月)、中文科技期刊全文数据库(VIP)(1989年-2010年8月)等数据库,收集国内外公开发表的关于工作环境烟草暴露与非吸烟人群肺癌发生危险的队列研究或病例-对照研究,检索语种为英语和汉语.以"Lung neoplasm/lung cancer[MeSH] AND Passive smoking/Environmental tobacco smoke [MeSH]"检索Medline、CENTRAL、EMBASE等英文数据库;以"(肺癌/肺肿瘤)AND被动吸烟/环境烟草暴露"检索CBM、CNKI等中文数据库.为尽量避免漏查文献对入选文献的参考文献进行二次检索,相关综述、会议、摘要文章均被检索以发现可能合格的文献.同时辅以手工检索相关期刊,并用Google scholar搜索引擎在互联网上查找相关文献.

1.2 纳入研究的筛选

1.2.1 纳入标准 ①研究设计:队列研究或病例-对照研究;②研究对象:病理证实或临床诊断为肺癌的非吸烟患者;③研究方法:各文献研究假设及研究方法相似;④原始数据:原文献提供OR和95%CI或原始数据能够进行OR值及95%CI的计算;⑤划分标准:暴露及各因素分层划分标准基本相似.

1.2.2 排除标准 ①文献质量较差(Quality score,QS<30%);②未能提供OR和95%CI或原始数据不能用以计算OR值及95%CI者;③非队列研究或非病例-对照研究.

1.3 纳入研究质量评价 采用双人平行评价的方法,按照"观察性流行病学研究报告规范(STROBE)--病例对照研究"所提供的22条标准对每一篇纳入研究文献的质量进行量化评价(表1). 对于STROBE中的每一条标准,如果入选文献中明确满足则为2分;部分满足为1分;含糊不清或未提及者则为0分.如果某条标准不适用于该研究,则该条标准不记入评分范围.如22条标准全部满足则为44分并以百分数计算(0-100%),高分值的文献质量相对较高.

1.4 资料提取 采用双人平行摘录方法,由两位研究者独立阅读所获文献题目和摘要,在排除明显不符合纳入标准的试验后,对可能符合纳入标准的试验阅读全文以最终确定是否符合纳入标准.两位评价者交叉核对纳入试验的结果,对有分歧而难以确定是否纳入的试验通过讨论或由第三位评价者决定其是否纳入.提取内容包括:①一般资料:题目、作者姓名、发表日期、文献来源;②研究特征:研究对象的一般情况、各组病人的基线可比性;③结局指标:肺癌发生的优势比OR.

1.5 统计分析 阅读文献,按照系统评价的要求整理数据,建立数据库并核校数据,对数据进行定量合成.本研究对肺癌发生的流行病学资料采用肺癌发生的优势比OR为效应指标并以95%可信区间(95%CI)表示.双侧P<0.05为有统计学意义.统计学异质性采用Q统计量的I2检验来分析.双侧P>0.05认为各研究间不存在明显的异质性,采用固定效应模型(fixed effect model)合并数据;如果各研究间存在明显的异质性(P<0.05),分析其异质性的来源,对可能导致异质性的因素进行亚组分析.若两个研究组之间存在统计学异质性而无临床或方法学异质性或差异无统计学意义时,采用随机效应模型(random effect model)合并数据.如果各研究间异质性过大则不适合定量合成数据转而采用描述性分析.采用Begg法对发表偏倚进行量化检测.统计应用Stata 11.0统计软件完成.

2 结果

2.1 文献检索结果 初检文献714篇,阅读标题、摘要后排除不符合要求文献636篇,阅读全文后排除文献56篇,最终纳入meta分析文献22篇[3-24](表2),共入组10,486例受试者,其中病例组4,192例,对照组6,294例.文献的研究年限为1971年-1998年.

2.2 纳入研究的基本特征 最终纳入研究的文献共22篇均为英文文献.根据"流行病学研究报告规范(STROBE)--病例对照研究"对入选的文献进行方法学质量评价,22篇文献的平均得分为69.5%(62%-77%).

2.3 各独立研究结果的异质性检验 纳入研究的22篇文献以肺癌发生的优势比OR为效应指标,采用I2统计量进行异质性检验,I2=12.5%<50%,P=0.288<0.05,认为各独立研究结果之间不存在明显的异质性,合并分析均采用固定效应模型.

2.4 数据定量合成 纳入研究的22篇文献均提供了较为完整的资料可计算OR和95%CI.定量合并数据后的结果显示,工作环境烟草暴露者患肺癌的风险是未暴露者的1.25倍(OR=1.25, 95%CI: 1.13-1.39, P<0.001)(图1).按性别分层分析非吸烟女性患肺癌风险与工作环境烟草暴露的关系,纳入研究的文献有15篇[3-17],分析结果显示工作环境烟草暴露是非吸烟女性肺癌发生的危险因素,暴露者患肺癌的风险是未暴露者的1.22倍(OR=1.22, 95%CI: 1.05-1.42, P=0.011);分析非吸烟男性患肺癌风险与工作环境烟草暴露的关系,纳入研究的文献有3篇[3,6,18],分析结果显示暴露者患肺癌的风险是未暴露者的1.54倍(OR=1.54,95%CI: 0.74-3.18, P=0.247),但差别无统计学意义.

表 1 纳入研究16篇文献的质量评价(STROBE声明)Tab 1 STROBE statement-checklist criteria included in 16 reports of passive smoking and lung cancer risk

2.5 发表性偏倚的识别及敏感性分析 Begg法量化检测发表偏倚,Begg'test中Pr>|z|=0.823>0.05,图中各点沿中间水平线均匀分布,且均位于预计95%置信区间内(图2);对纳入研究的22篇文献进行敏感性分析,剔除任意一篇文献后meta分析OR的95%CI均位于1.007-1.306之间,不包括1在内,剔除前后结论的性质未发生改变(图3).

表 2 纳入研究的基本特征Tab 2 General characteristics of included trials

图 1 工作环境烟草暴露与非吸烟人群肺癌发生危险的森林图Fig 1 Forest plot of workplace environmental tobacco smoke exposure and lung cancer risk

图 2 工作环境烟草暴露与肺癌发生危险的漏斗图Fig 2 The funne plot for workplace environmetal tobacco smoke and lung cancer risk

图 3 各篇文献对meta分析结果的影响Fig 3 The influence of each trial for the outcome of the systematic review

3 讨论

环境烟草烟雾是从燃烧的烟草释放出的侧烟流和吸烟者呼出的烟雾所构成,二者分别占80%和20%.吸烟者吸入的烟雾称之为主流烟雾.环境烟草烟雾的其它成分包括在喷烟时从燃烧的烟头逸出的烟雾和通过卷烟纸所弥散出的气体成分.这些成分被周围空气所稀释,一旦被吸入,尤其是被非吸烟者吸入时,就称之为环境烟草暴露.环境烟草暴露可能导致肺癌的基本原理与吸烟相似,环境烟草烟雾中含有各种有毒物质,包括诱变剂和致癌原如亚硝酸、4-氨基联笨、苯丙芘等.这些有害化学物质在环境烟草烟雾中比在烟草燃烧释放的主流烟雾中还要高.

非吸烟者肺癌在流行病学、危险因素及预后方面有其独特的生物学特征,已经成为肺癌独立的亚型受到越来越多的关注[25].既往的一些meta分析结果表明[26-28],环境烟草暴露与非吸烟者和肺癌的发生有一定的关系.本研究发现工作环境烟草暴露使非吸烟人群肺癌发生率增加了25%(OR=1.25, 95%CI: 1.13-1.39, P<0.001),使非吸烟女性肺癌的发生率增加了22%(OR=1.22, 95%CI:1.05-1.42, P=0.011),但与非吸烟男性肺癌的发生关系无统计学意义(P=0.247).研究结论提示女性非吸烟者可能是工作环境烟草暴露导致肺癌的优势人群.

该研究共纳入22篇文献,质量相对较高,且均为英文文献,每篇文献所在杂志的影响因子均在1以上.根据随"流行病学研究报告规范(STROBE)--病例对照研究"制定的标准对每篇文献进行了评分,平均得分为69.5%(62%-77%);敏感性分析显示剔除任意一篇文献后meta分析OR的95%CI均位于1.007-1.306之间,不包括1在内,剔除前后结论的性质未发生改变.对于发表偏倚的评估认为该项系统评价不存在明显的发表偏倚.综上,该项系统评价的原始数据较为真实可靠,Q统计量的I2检验显示各研究不存在明显的统计学异质性,Begg法显示不存在发表偏倚.基于上述分析,该研究的结论应较为稳定.

该系统评价也存在一定的缺陷,各研究之间病例组和对照组人群的基线情况不可能完全一致,因此在病例的选择上可能存在一定的偏倚,这种偏倚可能是潜在临床异质性的重要来源;对于工作环境烟草暴露水平的判断主要是通过被调查人员进行描述和回忆,往往受主观因素的影响较为严重,这种差异可能是回忆性偏倚和方法学异质性的一个重要来源.