不同年龄段婴幼儿抗生素性腹泻与乳糖不耐受的相关性研究

彭海珍，任立红

人类饮奶习惯已有数千年的历史，但乳糖直至1619年才被意大利人法勃里楔第一次发现。1694年才由泰司其命名，而直到1963年人们才首次正式报道乳糖可能引起代谢障碍而成为人类的流行病［1］。乳糖不耐受与人类尤其是婴儿期的营养和健康密切相关，影响着全世界近1/3～1/2的人口 (尤其是亚洲和非洲人)对乳制品的利用［2］。造成儿童缺钙，患软骨病，体质量低下，身体、智力发育迟缓。因此研究乳糖不耐受的发生机制、分型、诊断已成为目前全人类关注的问题。小儿腹泻病 (diarrhea disease)是一个全球性公共卫生问题，尤以发展中国家最为突出。发展中国家每年有约500万儿童死于腹泻［3］。小儿腹泻病的治疗已成为当前儿科消化专业的重点研究课题之一。继发性乳糖酶缺乏所致继发性乳糖不耐受是婴幼儿腹泻迁延不愈的重要原因［4］。儿童腹泻病病因复杂，而且年龄越小，其病因病原学越复杂。随着抗生素的广泛应用，不合理用药的情况日益突出，抗生素相关性腹泻(AAD)日益受到关注。随着微生态学的发展，对AAD的发生机制的研究越来越深入。然而，国内外关于AAD与乳糖酶关系方面的研究却极少。本课题着重研究婴幼儿应用β－内酰胺类抗生素 (青霉素类和头孢菌素类)后出现腹泻，尿中乳糖酶的变化及其影响因素，从而探讨AAD与乳糖不耐受的相关性，为降低婴幼儿腹泻发生率提出新对策。

1 资料与方法

1.1 临床资料 按照中国腹泻病诊断标准［5］，随机选取2010年2—5月于哈医大二院儿内科住院治疗的0～2岁以母乳或含乳糖的乳制品为主食的应用β－内酰胺类抗生素出现腹泻的患儿80例为研究对象，其中男48例，女32例。原发病均为非腹泻病或非合并腹泻 (肠炎或重症肺炎除外)，应用β－内酰胺类抗生素 (青霉素类和头孢菌素类，100 mg/kg，2次/d，静脉滴注)3～7 d后出现腹泻、腹胀、嗳气等消化道症状。

1.2 分组 按年龄分为4组:＜6个月组20例，男13例，女7例;6～个月组20例，男9例，女11例;12～个月组20例，男11例，女9例;18～24个月组20例，男8例，女12例。

1.3 设计调查表 详细记录每一位患儿的一般资料 (包括性别、年龄、喂养情况)，基础疾病，住院应用β－内酰胺类抗生素后出现消化道表现，如腹胀、肠鸣、嗳气、肠痉挛、腹泻等，及相应的检查记录。

1.4 材料 尿液纯化装置，尿半乳糖测试盒及1.0 mmol/L半乳糖标准液均由北京中生金域高科诊断技术有限公司提供。2 ml无菌吸管，5 ml无菌注射器，普通保温箱 (2～8℃)。

1.5 实验室检查 留取患儿排空尿液后吃母乳或饮用含乳糖制品 (10 ml/kg)2 h后的尿液样本进行尿半乳糖测定。取患儿新鲜粪便 (30 min以内)做便常规、便细菌培养及便轮状病毒检测。

1.6 统计学方法 采用SPSS统计软件进行统计学处理，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 原发病 80例患儿原发病为化脓性扁桃体炎、喉炎、支气管炎、肺炎 (毛细支气管炎、新生儿肺炎)呼吸系统疾病48例，脑炎18例，过敏性紫癜14例。

2.2 实验室检查结果 80例样本中便常规示:红细胞:无或0～1个/HP;白细胞:无或0～1个/HP;脂肪滴:(－)。便一般细菌培养均为阴性。便轮状病毒检测阴性77例(96.25%)，阳性3例 (4.75%)(其中2例乳糖不耐受阳性，1例乳糖不耐受阴性)。乳糖不耐受结果阳性44例(55.00%)，阴性36例 (45.00%)。

2.3 不同年龄组乳糖不耐受阳性率比较 不同年龄组乳糖不耐受阳性率比较，差异有统计学意义 (χ2=14.95，P＜0.001，见表1)。

表1 不同年龄组乳糖不耐受阳性率比较Table1 Comparison of SLI positive rate among different age groups

3 讨论

人体半乳糖的惟一来源是乳糖，摄入的半乳糖大部分从尿液排出，因此尿半乳糖浓度测定是诊断乳糖酶缺乏和乳糖不耐受最可靠的指标。在饮用母乳或牛奶后测试尿中半乳糖的浓度是西欧、北美和日本等国家目前最常用的一种评价人体乳糖耐受能力的方法，但在国内此方法还很少应用。

乳糖在乳糖酶作用下水解生成葡萄糖和半乳糖，而位于小肠上皮刷状缘顶膜上Na－葡萄糖载体，作为一种蛋白质能转运半乳糖。同时位于小肠上皮刷状缘底膜的葡萄糖载体，不用Na的参与下即可直接转运半乳糖。半乳糖被运至细胞间液中，然后通过扩散再进入血液而被吸收，然后经尿液排出。本研究所收集的样本尿液经尿液纯化装置处理后除去干扰物质，尿中半乳糖经尿半乳糖氧化酶作用生成半乳糖己二醛糖和过氧化氢。而过氧化氢能在4氨基安替吡啉的存在下使3，5－2氯－2羟基苯磺酸氧化呈红色。在一定范围内其呈色深度与半乳糖浓度成正比。与试剂盒配置的标准参照色进行对比来判断结果。样品孔呈色与标准孔呈色一致或较标准孔浅为乳糖不耐受，即乳糖未被水解生成半乳糖，而使尿中半乳糖含量无或少，故该试验为阳性，反之即为阴性。

在临床工作中，由于病原学诊断的滞后性和假阴性存在，临床医师很难准确把握抗生素的应用指证。普遍存在广谱抗生素滥用的情况。人们也逐渐认识到抗生素对肠道微生态环境影响较大，长时间应用可抑制肠道内正常菌群，导致肠道菌群失调而引起腹泻，其中最明显的便是伪膜性肠炎。目前AAD的发生也日益为人们重视，相关报道也逐渐增多。国外资料显示，几乎所有的抗生素均可引起腹泻。AAD与使用抗生素的种类、联合用药数量及疗程、住院时间、疾病严重程度、采用治疗干预措施等危险因素有关［6］。但普遍认为主要是滥用抗生素导致肠道菌群失调所致。

由于β－内酰胺类抗生素有抗菌谱广、副作用少的特点，是儿科医生常用的抗生素之一。本研究采用临床样本研究，证明β－内酰胺类抗生素可破坏肠道乳糖酶 (主要是乳糖酶活性丧失)，导致继发性乳糖不耐受，才是婴幼儿腹泻的主要原因。

乳糖酶位于小肠黏膜刷状缘顶膜，最易受损，而乳糖酶活性恢复也较慢。故任何原因导致了小肠黏膜刷状缘上的乳糖酶的缺失或活性丧失均可使乳糖不能被及时水解而随肠蠕动进入末端回肠和结肠，结肠中的大量细菌将乳糖发酵产生乳酸、乙酸和氢气。这些有机酸进一步增加肠腔的渗透压，从而妨碍了结肠对水的吸收。所以出现腹泻、腹胀、嗳气等消化道症状。当应用β－内酰胺类抗生素时出现腹泻的原因不应单纯只考虑菌群失调，还应想到与乳糖酶缺乏有很大关系。本研究患儿在应用β－内酰胺类抗生素出现腹泻、腹痛、嗳气等消化道症状后，并没有因此停用该抗生素，仍继续应用，患儿并没有出现因为继续应用该抗生素而消化道症状逐渐加重的现象。有报道发现以非乳品为主的年长儿，用药后很少发生腹泻。本研究根据年龄段分为4组，乳糖不耐受发生率分别为85.00%、65.00%、40.00%和30.00%，即随着年龄的增加乳糖不耐受的发生率呈下降趋势。这也说明β－内酰胺类抗生素造成腹泻的原因不单纯为菌群失调。

目前轮状病毒性肠炎又称秋季腹泻，轮状病毒现已证实为婴幼儿秋季腹泻病的主要病原，其潜伏期3 d，发病年龄可小至新生儿，以6个月～1岁年龄组发病率最高，占62.0%，3岁以后较少见［7］。本研究在出现腹泻时取粪便样本做轮状病毒检测，结果回报77例 (占96.25%)阴性，仅3例 (占4.25%)阳性，轮状病毒性肠炎不是该腹泻的主要原因。

研究证明β－内酰胺类抗生素可破坏肠道乳糖酶活性，致继发性乳糖不耐受，临床上一旦出现腹泻、腹胀、腹痛、嗳气、肠鸣等消化道症状，应考虑是否为抗生素继发乳糖不耐受所致。用药期间婴幼儿出现腹泻首先应测定是否为药物继发乳糖不耐受所致。尿半乳糖测定试剂盒国外早已开展使用，在我国刚刚开始使用，操作简单，适于在基层医院推广使用。

1 顾佳升，夏静.乳糖及其代谢障碍 ［J］.乳业科学与技术，2003，102(1):17－23.

2 Pelletier X，Laure BS，Donazzolo Y.Hydrogen excretion upon ingestion of dairy products in lactose－intolerant male subjects:importance of the live flora［J］.Eur J Clin Nutr，2001，55(6):509－512.

3 方鹤松.小儿腹泻病治疗中的关键问题［J］.使用儿科临床杂志，2005，20(3):193－195.

4 金汉珍.婴儿乳糖不耐受症 ［J］.中国实用儿科杂志，2000，15(5):311－312.

5 中华人民共和国卫生部.医院感染诊断标准 (试行)［S］.北京:中华人民共和国卫生部，2001:10－12.

6 Singh NN，Sprague BM，Patel KM.Risk assessment and stan－dardized nosocomial infection rate in critically ill children ［J］.Cntmed，2000，28(6):2069－2075.

7 潘同国，赵小云.轮状病毒性肠炎粪便乳糖检测及干预［J］.华中医学杂志，2003，27(1):45－46.