他克莫司和雷帕霉素对肝癌肝移植患者肝癌复发的影响

陈国勇 孙建军 李彩丽 陈建斌 汤高枫 谢占涛 赵会博 季节 蒋进发

肝癌肝移植术后肝癌复发是严重影响肝移植患者生存时间和生存质量的因素之一。本研肝究采用癌肝移植患者在术后早期采用他克莫司+吗替麦考酚酯钠+醋酸泼尼松(Tac+MMF+Pred)方案，4周后半数患者他克莫司改用雷帕霉素，为肝癌肝移植患者术后寻找更有效的免疫抑制方案以及降低肿瘤复发率提供实验依据，具有重要的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2009年8月至2010年8月在郑州人民医院和上海长征医院肝胆外科行肝移植的肝癌患者，挑选符合Milan标准肝癌肝移植患者40例，年龄27～62岁，男29例，女11例，按随机数法分为Rapa组和Tac组，每组20例。

1.2 方法

1.2.1 免疫抑制方案 Rapa组:术后4周内采用Tac+MMF+Pred方案，4周后改用Rapa+MMF+Pred方案;Tac组一直采用Tac+MMF+Pred方案。其中，他克莫司血药浓度术后1～3个月维持在8～10 ng/ml，3～6个月维持在6～8 ng/ml，6个月以上5～6 ng/ml;雷帕霉素血药浓度维持在5～10 ng/ml;吗替麦考酚酯钠500 mg，口服，2次/d服用6个月;甲强龙500 mg术中，术后第1，2天静脉滴注，术后第3天改为240 mg静脉滴注，以后减量40 mg/d，7～8 d后改为醋酸泼尼松5 mg口服，1个月后撤药。

1.2.2 术后观察和实验室检查:

1.2.2.1 每位患者于术后6～12个月间均进行一次肝脏活检，判断有无排斥反应;

1.2.2.2 第2～12月间每月行移植肝彩超及抽取外周血监测甲胎蛋白。

1.3 统计学分析 采用SPSS 13.0软件对数据进行统计学处理，数据组间比较用重复测量的方差分析法;Kaplan-Meier法计算累积和无瘤生存率，Log-rank检验和Cox回归模型分别进行预后单、多因素分析。P＜0.05提示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 移植肝活检两组均提示为轻度或无排斥反应。

2.2 肿瘤一年复发率

表1 两组患者肿瘤1年复发情况(例，%)

3 讨论

目前，临床上常用的一线免疫抑制剂以CsA、Tac以及糖皮质激素最为广泛，雷帕霉素是现有的惟一可以替代钙调磷酸酶抑制剂的药物，且具有相对较低肾毒性。这使其可能越来越多的应用于器官移植患者的长期免疫抑制治疗之中[1]。

本研究移植肝穿刺活检证实雷帕霉素组排斥反应较他克莫司组并未增加，而在肝癌肝移植肿瘤复发率中他克莫司组有8例复发，明显高于雷帕霉素组的仅2例复发，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，显示在肝癌肝移植中应用雷帕霉素作为免疫抑制方案较他克莫司不可忽视的优越性。雷帕霉素与他克莫司虽然有相似的分子结构，但是作用机制与钙神经素抑制剂不同。雷帕霉素可抑制IL-2受体后信号传递，对其他非免疫细胞也有抑制作用。两组中术后早期的排斥反应均轻微，且在肝移植中早期的排斥反应对移植物和患者的长期存活没有影响。在肝癌的复发方面，雷帕霉素对于肿瘤的抑制作用在于肝癌属于实体肿瘤，而实体瘤的生长和转移与血管生成密切相关，雷帕霉素可抑制肿瘤血管生成可作为控制肿瘤的重要手段，这也是因为术后四周才改为雷帕霉素的原因(因其对刀口生长不利)。

本研究通过雷帕霉素和他克莫司的应用对于肝癌肝移植患者的免疫耐受及肿瘤复发的影响，其结果表明雷帕霉素在肝癌肝移植中排斥反应较他克莫司并未增加，甚至有更好的免疫耐受结果，而其对肿瘤复发的抑制作用方面明显优于他克莫司，当然，由于研究时间较短，入选研究例数较少，且有报道雷帕霉素在肝移植应用时有高发肝动脉血栓形成及发生诱导性肺炎等，因此是否所有肝癌肝移植患者均需术后早期即进行他克莫司向雷帕霉素的转换仍需进一步的研究。

[1]Sehgal SN，Rapamune(RAPA，rapamycin，Rapamycin):mechanism of action immunosuppressive effect results from blockade of signal transduction and inhibition of cell cycle progression.Clin Biochem，2006，39(5):484-489.