急性白血病合并真菌感染的临床分析

施远洋,郑瑞玑,周继光,周予矜,高海闽

(1.漳州卫生职业学院;2.漳州市医院,福建 漳州 363000）

真菌感染是急性白血病比较常见的并发症,生前确诊率低,治疗效果较差,病死率较高,应引起高度重视。本研究对漳州市医院血液科急性白血病化疗期间发生真菌感染的发生率和危险因素进行回顾性分析。

1 资料与方法

1.1 临床资料

来自2005年1月-2009年12月间住院、临床资料完整并可分析的急性白血病患者498例,所有患者均经细胞形态、流式细胞免疫分型、细胞遗传学以及分子生物学相关检查确诊,诊断以及疗效标准参照文献[1]。其中男性265例,女性233例。急性淋巴细胞白血病(ALL）98例,急性髓细胞性白血病(ANLL）371例、急性白血病双表型29例。

1.2 方法

对患者的的年龄、性别、急性白血病类型、感染前有无粒缺、有无使用糖皮质激素、有无使用广谱抗生素等作为危险因素进行回顾性分析。

1.3 真菌感染诊断标准

根据EORTC真菌感染分层诊断标准[2]分为确诊病例、临床诊断病例、拟诊病例。

1.4 统计分析

按SPSS 13.0统计软件进行分析处理,各样本率的比较用卡方检验。根据结果将真菌感染的可能易感因素纳入Logistic回归模型,得出影响真菌感染的主要因素。

2 结果

2.1 急性白血病合并真菌感染的检出率

498例急性白血病中发生真菌感染75例,发生率为15.06%,男性43例,女性32例。其中32例确定诊断,32例临床诊断,11例拟诊。

2.2 不同年份真菌感染率的变化

真菌感染率2006、2007年均较低,2008年明显升高,2009年及2010年感染率有所下降,见表1。各年感染率的比较采用Kruskal Wallis H检验,差异有统计学意义(P=0.025,χ2=11.189）。

表1 不同年份急性白血病合并真菌感染率的变化

2.3 检出病原

75例中有32例有病原学证据,检出真菌34株,有2例同时混合两种真菌感染。其中其中白色念珠菌21株(56.67%）,白假丝酵母菌4株(13.33%）,季也蒙假丝酵母菌3株(10.00%）,曲霉菌3株(10.00%）,土生隐球菌2株(6.67%）,热带假丝酵母菌1株(3.33%）。

2.4 真菌感染的部位

75例中有6例两个或两个以上部位同时出现真菌感染,58例单个部位真菌感染,感染部位不详11例。感染部位涉及下呼吸道者最多42例(56%）,其次口腔感染19例(25.33%）,胃肠道感染5例(6.67%）,血液感染 4例(5.33%）,咽部感染 3例(4%）,骨髓感染1例(1.33%）。

2.5 急性白血病合并真菌感染易感因素的统计学分析

2.5.1 单因素分析 将相关的因素:年龄、性别、中性粒细胞数、广谱抗生素的使用、糖皮质激素使用、急性白血病的类型,对发生真菌感染进行卡方检验,其中中性粒细胞数、广谱抗生素的使用、激素的使用和急性白血病的类型四种因素差异有统计学意义(P＜0.05）,与急性白血病并发真菌感染呈正相关。见表2。

2.5.2 真菌感染易感因素的多元Logistic回归分析

考虑急淋和双表型患者基本都需要糖皮质激素用于化疗方案,其中双表型病例由于过少可不参与统计,而急髓患者较少使用激素,一般仅限于预防输血反应、高热患者降温和M3患者治疗维甲酸综合征,且多为短时用药,因此激素使用和急性白血病的类型属于高度相关变量(共线性）。为了排除变量高度相关对模型估计的影响,我们分别对中性粒细胞数因素,广谱抗生素联合使用时间和激素对真菌感染的可能影响,中性粒细胞数因素,广谱抗生素联合使用时间和白血病类型对真菌感染的可能影响分别做了进一步的多元逻辑回归分析。498例患者单因素分析结果按 α＜0.05检验水准纳入方程。Y=0为无真菌感染,Y=1为真菌感染。变量赋值:中性粒细胞数低于0.5×109/L≥7天(无=0,有=1）、广谱抗生素使用≥7天(无=0,有=1）、激素使用(无=0,有=1）、急性白血病类型(急淋=0,急髓=1）。分析结果见表3和表4。

表2 急性白血病发生真菌感染的危险因素统计分析表

由表3表4中的统计量和P值可知中性粒细胞数,广谱抗生素,激素使用,和类型四个因素的偏回归系数估计均具有统计学意义。并且,在本文样本中,当四因素中的其它因素不变时,中性粒细胞数低于0.5×109/L≥7天的患者真菌感染的可能性为中性粒细胞数低于0.5×109/L＜7天的患者真菌感染的2倍;广谱抗生素使用≥7天的患者真菌感染的可能性为广谱抗生素使用＜7天的患者真菌感染的1.8倍;使用激素的患者真菌感染的可能性为未使用激素的患者真菌感染的2.9倍;急髓患者真菌感染的可能性为急淋患者真菌感染的53%。预测导致真菌感染的主要易感因素为激素使用,中性粒细胞数＜0◦5×109/L、白血病类型和广谱抗生素联合使用时间。

表3 Logistic回归的分析结果Ⅰ

表4 Logistic回归的分析结果Ⅱ

2.6 抗真菌治疗疗效与转归

75例患者中痊愈者29例,有效者15例,总有效率58.67%。死亡4例,病死率为5.33%,其中2例死亡原因为肺部混合感染、呼吸循环衰竭,另2例死亡原因为颅内、消化道出血。放弃治疗27例。

3 讨论

漳州市医院血液科2006年、2007年急性白血病合并真菌感染发生率低于同时期国内外报道水平,考虑可能与检测技术及临床医师对真菌感染认识不足有关,2006年、2007年全院送检基数分别约为10000份和13000份,而2008年骤增至 20000份,提示临床医师对真菌感染有了进一步重视,并且医院检验科改变了以往自配培养基状况,2008年引入沙保罗专项真菌培养基,检出率有所提高,所以2008年诊断率明显升高,接近国内同时期报道水平,国内邵剑峰等的资料显示,急性白血病发生真菌院内感染的比例为21.9%[3]。2009年起血液科启用层流病房,高危病人迁入后接触病原微生物及使用广谱抗生素的机会均明显减少,故发病率显著下降。

本组资料中真菌感染部位以下呼吸道最多见(56%）,应引起血液科临床医生的高度重视,侵袭性真菌感染病情进展迅速,尤其肺部感染,病死率高,但临床早期常无特异性表现,早发现,早干预,有助于提高白血病患者的生存率。口腔真菌感染比例也较高(25.33%）,以碳酸氢钠溶液漱口、碱化口腔有助于防止上呼吸道真菌向下蔓延。本组检出病原白色念珠菌比例最高(56.67%）,与国内外报道基本一致,应注意呼吸道本身可有真菌的定植,不一定是真正的致病菌,需要通过临床表现来综合判断。

经Logistic回归分析本文样本中导致真菌感染的主要易感因素为中性粒细胞数低于0.5×109/L≥7天、广谱抗生素的使用,激素的使用和白血病类型。中性粒细胞在机体抗感染中起重要的作用,中性粒细胞数量减少和功能减弱,抗病原菌能力减弱,细菌及真菌感染均易发生,并且粒缺时经常因为出现细菌感染而使用广谱抗生素,这更易导致菌群失调继发真菌二重感染。现在有了层流病房,情况已经有了极大改观,患者一旦出现粒缺,立即送入层流病房,减少了广谱抗生素使用。在临床实践中应注意严格掌握广谱抗生素的用药指征、剂量和疗程,尽可能选用窄谱抗生素,当感染已被控制时,抗生素要及时减量或停用。糖皮质激素的使用,抑制了机体免疫力,也有利于真菌繁殖,对使用激素的患者也应该注意加强支持治疗,必要时给予免疫增强剂。

一些研究认为急性淋巴细胞白血病的真菌感染发生率较急性髓细胞白血病高,本组资料经Logistic回归分析再次证实了这种差异。急性白血病双表型因病例数较少,不做分析。

国内有学者推测多次化疗的患者免疫功能与初治急性白血病患者不同,多次化疗的患者真菌感染发生率会较初次化疗者高[4]。但是本组资料显示多次化疗与初次化疗患者真菌感染发生率差别无统计学意义。考虑原因可能是本组资料中大多数患者未使用大剂量化疗方案。国内汤屹等报道大剂量化疗患者真菌感染率47.8%,标准剂量化疗病人真菌感染率则15.8%[5],与本组资料接近。

[1]张之南,沈 悌.血液病诊断及疗效标准[M].第3版.北京:科学出版社,2007.261-263.

[2]Trullas JC,Cervera C,Benito N,et al.Invasive pulmonary aspergillosis in solid organ and bone marrow transplant recipients[J].Transplant Proc,2005,37(9）:4091.

[3]邵剑峰,林茂芳,钟永根,等.急性白血病患者医院真菌感染的临床分析[J].中华医院感染杂志,2007,17(1）:29.

[4]路 瑾,卢锡金,鲍 立,等.初治急性白血病诱导化疗期间侵袭性真菌感染临床分析[J].中国实用内科杂志,2009,29(3）:256.

[5]汤 屹,刘文励,孙汉英,等.急性白血病大剂量化疗肺部真菌感染研究分析[J].中国血液流变学杂志,2007,17(3）:382.