奎硫平的不良反应认识进展

喻东山

奎硫平已成为常用的不典型抗精神病药，属于低效价抗精神病药，其不良反应特点是比其他低效价抗精神病药(如氯丙嗪和氯氮平)的不良反应偏轻(如镇静和直立性低血压)，比高效价抗精神病药(如氟奋乃静和氟哌啶醇)的不良反应几乎缺乏。这里，我们按照其对神经递质的效应归纳其不良反应。

1 抗多巴胺D2受体效应

1.1 锥体外系反应 奎硫平阻断D2受体性能很弱，从D2受体上离解也很快，故锥体外系反应率很低，甚至比安慰剂还低(7.3%:11.7%)，需要联用安坦的几率比利培酮低(3.5%:12.9%)。用于老人时，迟发性运动障碍率也很低(每年2.7%)。故对易感锥体外系反应的精神分裂症病人来说，奎硫平是一种理想选择。

有的病人既服药又上班，故选用奋乃静，并随着剂量的升高，阳性症状渐趋缓解。可是，因锥体外系反应而剂量加不上去，这时可将奋乃静剂量设在未出现锥体外系反应的上限(如8～10mg，2 次/d)，再添加奎硫平，逐渐增至100～200mg/d，分次服用，这样既可进一步改善阳性症状，又不引起锥体外系反应。由于奎硫平使用的是半量，故经济负担不致过重，镇静效应也不明显。

1.2 高催乳素血症 奎硫平阻断下丘脑-漏斗通路上的D2受体轻微，不增加或一过性增加血清催乳素水平，故不引起高催乳素血症。3 个临床试验表明，奎硫平治疗6 周后，其血浆催乳素水平与安慰剂无显著差异。故对易感高催乳素血症的精神分裂症病人来说，奎硫平是一种理想选择。

1.3 性功能障碍 病例报告和临床系列表明，多数典型抗精神病药和利培酮通过阻断下丘脑-垂体通路上的多巴胺D2受体，引起高催乳素血症，导致性功能障碍。相反，氯氮平、奥氮平和奎硫平不升高催乳素水平，故致性功能障碍率低。

2 抗5-HT2A受体效应

2.1 致强迫 奎硫平对有的病人抗强迫，对有的病人致强迫。其中抗强迫的机制是奎硫平阻断5-HT 神经元突触前膜上的异源性α2受体，导致5-HT 脱抑制性释放，抗强迫;但奎硫平在多巴胺神经元的突触前膜上阻断5-HT2A受体，导致多巴胺脱抑制释放，致强迫。如果该病人对阻断异源性α2受体敏感，抗强迫;对阻断5-HT2A受体敏感，致强迫。

2.2 锥体外系反应和高催乳素血症 奎硫平阻断5-HT2A受体，多巴胺脱抑制性释放增加，在黑质-纹状体通路对抗锥体外系反应，在下丘脑-漏斗通路对抗高催乳素血症，这也是奎硫平无或有很轻的锥体外系反应和高催乳素血症的原因之一。

2.3 消化道症状 奎硫平可能通过抗5-HT2A受体而导致多巴胺脱抑制性释放增加，而多巴胺释放增加能增加胃肠蠕动，表现为恶心、呕吐、消化不良和腹痛。

2.4 呃逆 氯丙嗪阻断多巴胺D2受体治疗呃逆，推测D2受体功能过强引起呃逆。奎硫平通过阻断5-HT2A受体而引起多巴胺能脱抑制性释放，导致呃逆发生。喻东山(2003)发现1 例精神分裂症病人将奎硫平(启维)加至250mg/d 时，出现呃逆，加到300mg/d 时呃逆响度增加，加服奋乃静2mg，2 次/d 缓解。

2.5 糖尿病 在不典型抗精神病药中，奎硫平阻断5-HT2A受体很弱，故升高血糖能力也很弱，已报告氯氮平和奥氮平治疗的病人血糖升高有统计意义，但利培酮和奎硫平治疗的病人则不是如此。尽管如此，Sernyak 等在退伍军人管理局的基础资料中检查了30000 多例病人，发现氯氮平、奥氮平和奎硫平比典型抗精神病药的糖尿病高得多，但利培酮则不是如此。

3 抗α1受体效应

3.1 镇静 奎硫平阻断α1受体，故有镇静效应。奎硫平阻断α1受体功能最轻，故镇静效应较氯丙嗪、氯氮平和奥氮平为轻(17.5%);当然比利培酮、氟哌啶醇和氟奋乃静要重得多。多见于老人、治疗初期和增量较快时，因为阻断α1受体效应随时间延长而发生耐受，故镇静效应在1～2 周内可自发改善。

这里要说明的是，为什么利培酮、氟哌啶醇和氟奋乃静阻断α1受体均强于奎硫平，而镇静作用反不如奎硫平?因为这些药物是高效价药物，每天只能服几毫克到十几毫克，而奎硫平要服400mg/d，故这些药物阻断α1受体的绝对强度不如奎硫平，镇静作用较轻。

3.2 直立性低血压 奎硫平阻断α1受体，舒张血管，引起直立性低血压。因为奎硫平阻断α1受体功能最弱，故直立性低血压发生率仅为7%，比氯丙嗪和氯氮平为轻，多见于治疗之初或增量较快时。随着时间的延长，阻断α1受体效应倾向耐受，故在1～2 周内直立性低血压效应倾向自发改善。

3.3 阴茎异常勃起 迄今为止，尚无与奎硫平或齐拉西酮相关联的阴茎异常勃起报告。

4 抗α2受体效应

4.1 过度唤醒 奎硫平阻断去甲肾上腺素(NE)神经元突触前膜上的α2受体，可引起NE 脱抑制性释放，激动突触后膜α1受体，引起过度唤醒，所以有时奎硫平治疗精神分裂症时非但没有好转，反而引起激越、攻击或失眠。这里有个矛盾现象要解释:就是为什么有的病人引起镇静，有的病人引起激越。这取决于具体病人对奎硫平阻断哪种NE 受体更敏感，阻断α1受体更敏感的，引起镇静;阻断α2受体更敏感的，引起激越。临床经验表明，奎硫平引起镇静的几率大约为7/10，引起激越的几率大约为3/10。

4.2 噩梦 汪春运报告1 例病人睡前服奎硫平(思瑞康)100mg/d，每夜都做噩梦，改为50mg，2 次/d 时减轻，停思瑞康后，噩梦消失，这是奎硫平阻断α2受体，引起NE 脱抑制性释放，激活网状上行激活系统中的α1受体所致。

4.3 头痛 奎硫平阻断α2受体，引起NE 脱抑制性释放，激动突触后膜α1受体，致颅内血管收缩，脑缺血，导致头痛;相反，奎硫平阻断α1受体，扩张颅内血管，脑充血，也导致头痛，故病人无论对奎硫平阻断α1受体还是阻断α2受体过于敏感，都导致头痛，只有当阻断这两种受体较均衡时，才不引起头痛。

4.4 尿频 喻东山报告1 例病人服奎硫平(舒思)25mg，2次/d，引起尿频，每十几分钟就要小便一次，这是奎硫平阻断α2受体，引起NE 脱抑制性释放，激活膀胱内括约肌中的α2受体，引起膀胱内括约肌的频繁收缩所致。奎硫平引起中枢过度唤醒，也是尿频的原因之一。

5 抗胆碱受体效应

5.1 概貌 从理论上讲，奎硫平的抗胆碱能较轻，文献表明，奎硫平的意识模糊、视物模糊、口干、心动过速和便秘不良反应较小。对不能耐受抗胆碱不良反应的精神分裂症病人来说，奎硫平是一种理想选择。但临床实践发现，部分病人口干主诉特别突出，尤其在治疗开始时。

5.2 认知障碍 奎硫平的抗突触后膜α2受体、抗胆碱能和抗组胺能，可能引起认知障碍。汪春运(2007)报告1 例25岁的男性精神分裂症，在氟奋乃静癸酸酯(氟癸脂)47.5mg，肌内注射，二周一次，苯海索4mg/d 的背景下，加用奎硫平(启维)100mg/d 至200mg/d，减氟癸酯至42.5mg。4 周后出现看报纸注意不能集中，看长句子看不懂，每个字能看懂，但不理解是什么意思，记忆差，做过的事记不得，脑子一片空白，听话前听后忘，将奎硫平150mg/d 渐减至100mg/d，后改为阿立哌唑(博思清)5mg，早。2 周后理解能力接近正常，记忆接近正常，也不感到脑子一片空白。提示奎硫平引起理解困难和记忆减退。

6 抗组胺H1受体效应

奎硫平有中度阻断H1受体效应，可引起多吃多睡，而多吃多睡可致中度体重增加，已知奎硫平的体重增加效应比典型抗精神病药重。上市前研究证明，23%的奎硫平治疗病人体重增加≥7%，而安慰剂组仅为6%［1］，短期治疗时体重增加3 公斤，长期治疗时体重增加2～5.6 公斤［2］。

7 其他

7.1 听力减退 汪春运(2007)报告1 例29 岁的男性精神分裂症，服用奎硫平(启维)400mg/d、奋乃静24mg/d、安胆4mg/d、阿普唑仓0.4mg/d、脑复康2.4g/d，3 个月后因为启维缺货而换成奎硫平(舒思)400mg/d，2 周后感到旁人说话的声音明显变远变小，听不清，为此感到紧张，将舒思降至300mg/d，这种听力减退效应好转，降至250mg/d 时，听力恢复正常。有两种可能性，一种是舒思的生物利用度比启维高，等量兑换时增加奎硫平血浓度，而高血药浓度引起听力减退;另一种可能性是舒思的赋形剂中含有一种杂质，引起听力减退。

7.2 白内障 奎硫平在动物实验中曾引起白内障，但在临床实验中的眼科不良反应与氟哌啶醇无显著差异。故认为，奎硫平引起的白内障几率与典型抗精神病药差异不大。但制造商依然推荐，服奎硫平者需定期检查眼睛。疗前作晶状体检查，疗后每半年复查一次。

7.3 降低甲状腺素(T4) 有研究表明，奎硫平能降低血清总T4，机制不清，儿童和成人服奎硫平，血清游离T4和甲状腺刺激素一般都在正常范围内。因此，服奎硫平而不服锂的病人，到3 个月和1 年时，应监测甲状腺功能，如果甲状腺刺激素升高，每3 个月复查一次。如果血清甲状腺刺激素高于正常范围，则应服甲状腺素治疗。如果甲状腺刺激素不高于正常范围，则无需服甲状腺素治疗［3］。

7.4 QTc间期 已有几例服奎硫平的病人QTc间期延长＞60 毫秒，如服奎硫平联合酮康唑，则有15%的QTc间期延长60 毫秒，1 例奎硫平2000mg 过量伴服利培酮的病人，其QTc间期增至537 毫秒［4］，这是引起室性心律失常的潜在阈值，但尚无奎硫平引起心律改变和心律失常的报告。

7.5 血脂升高 奎硫平有中度体重增加效应，但体重增加与血脂升高仅有弱相关，汇集3～6 周的安慰剂对照试验，阿斯利康制药公司报告，用奎硫平治疗的病人甘油三酯升高17%，总胆固醇增加11%。此外，奎硫平象奥氮平和利培酮一样，还明显降低低密度脂蛋白胆固醇，这对人体有利。

7.6 妊娠和哺乳 动物研究初步表明，奎硫平导致胎儿的骨化降低，增加胎儿和幼小动物死亡率。由于奎硫平对妊娠的安全性尚未确定，故只有当疗效大于危险性时，才用于妊娠妇女。对哺乳的安全性也未确定，当用于哺乳妇女时，应劝其中断哺乳。目前该药被归为C 类药物(即致畸危险性不能被排除)。

7.7 肝功能 奎硫平可引起肝脏谷丙转氨酶轻度升高，易感者可升高至100～200，个别病人可因增量过快而超过1000，临床经验提示，奎硫平的肝功能损害程度与利培酮类似。故对有肝功能障碍者，用奎硫平应谨慎，并定期复查肝功能和服保肝药。

7.8 安全性 奎硫平不引起癫癎发作、粒细胞缺乏，也不影响凝血因子。由于奎硫平的不良反应比氯氮平小，故可用奎硫平添加到氯氮平中去，以降低氯氮平剂量和不良反应(如思睡和流涎)，这一观念已被临床和文献支持。

7.9 过量 这方面经验有限，已知奎硫平过量时为药理效应的延伸，如阻断α1受体引起镇静和低血压效应，抗胆碱能引起心动过速效应等，治疗措施仍为支持性治疗和随时监测，曾有服奎硫平(思瑞康)20 克(是400mg 的50 倍)而完全恢复的报告。

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