激素难治性前列腺癌治疗进展

何育霖（综述）黄志远 马宇杰 张毅 王威 (审校)

前列腺癌为西方国家老年男性的常见疾病。我国前列腺癌发病率虽远低于欧美国家，但近年随着生活习惯的改变，人口老龄化及检查方法的提高、其发病率明显增加。近年来，在我国发病率也逐年上升，已经成为泌尿系统除膀胱癌和肾癌以外的第3大恶性肿瘤[1]。由于前列腺癌临床确诊往往较晚，大部分患者失去了根治手术的机会，所以内分泌治疗是治疗晚期前列腺癌的标准方案[2]。内分泌治疗虽然可以使患者的肿瘤缩小、血清前列腺特异性抗原（PSA）下降，并能缓解症状，但在经过一定缓解期后，原来对内分泌治疗敏感的前列腺癌转为激素难治性前列腺癌(Hormone refractory prostate cancer, HRPC)。患者的中位生存期仅仅12～18个月[3]。HRPC造成治疗上的困难并严重威胁着患者生命。随着近年来对HRPC分子生物学机制的深入了解，新药和新治疗方案的出现使其治疗也取得了一些进展。本文就HRPC的治疗进展作一综述。

内分泌治疗

1.抗雄激素中断治疗

大多数前列腺癌患者手术或药物去势后经过2～3年后全身及局部症状复发、加重，前列腺特异性抗原（PSA）水平升高，停用抗雄激素药物最长用为氟他胺后，部分患者的PSA下降，临床症状改善。研究表明，大约20%～30%的前列腺癌患者，撤除抗雄激素后PSA水平可下降50%或更多，可持续4个月或更久的时间，部分病例甚至超过2年[4]。其机理可能为长期使用抗雄激素药物(如氟他胺)可使雄激素受体产生突变或产生激素不敏感细胞甚至氟他胺敏感细胞，结果造成抗雄激素变成肿瘤生长激动剂，刺激前列腺癌细胞增殖，从而转变为HRPC[5]。也有研究表明这是雄激素受体基因突变或扩展的结果[6]。

2.二线抗雄激素治疗

2.1 肾上腺皮质激素

Sartor等[7]研究认为，糖皮质激素能抑制垂体分泌促肾上腺皮质激素,从而减少肾上腺来源的雄激素的生成[7]。强的松和氟他胺治疗症状性HRPC的三期临床试验显示，接受两种治疗的患者，在总体生存时间、肿瘤进展平均时间和持续反应时间方面均无明显差异，但强的松组生活质量明显优于氟他胺组[8]。

2.2 其他抗雄激素药物

尼鲁米特：作为一种非甾体抗雄激素类药物，其结构和药理作用与氟他胺相似，但它仅与雄激素受体结合，从而阻断雄激素与受体的结合而发挥作用。既可抑制以任何方法去势后肾上腺仍然分泌的雄激素效应，又可抑制使用性激素释放激素类似物后最初几日出现的睾丸素增加和作用增强。国外一项临床试验应用予尼鲁米特治疗HRCP患者，结果64%患者的血清PSA值出现下降，其中25%的患者PSA下降幅度达50%以上且维持时间超过3个月，尼鲁米特对曾出现抗雄激素撤停反应者较无该反应者的疗效更为明显[9]。

阿布里克斯（Abarelix）：一种新型治疗前列腺癌药物，可直接阻断垂体促黄体生成激素-释放激素（luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）受体，使血清睾酮立刻下降至去势水平，使前列腺体积迅速缩小、PSA水平下降，无睾酮峰，与雄激素受体阻断剂联用效果更好[10]。酮康唑：酮康唑能够抑制胆固醇的侧链分裂，进而抑制肾上腺皮质的类固醇合成，且对前列腺癌细胞具有直接的细胞毒性作用。研究显示：抗雄激素撤除的HRPC患者服用酮康唑可使PSA水平明显下降超过60%，反应持续时间为3.5～6个月[11]。但是临床试验显示单纯抗雄激素药物撤停，与撤停基础上联合酮康唑和氢化可的松治疗，对于HRPC患者的PSA缓解率和PSA进展的平均时间无明显差异[11]。

2.3 雌激素

雌激素是雄激素的竞争性拮抗剂，并且对前列腺癌细胞具有细胞毒性作用。已烯雌酚化疗在临床中显示有一定的作用。常用法是乙烯雌酚，一般口服1～3 mg/d。能缓解疼痛，并且约40%患者PSA有反应[12]。但由于已烯雌酚具有严重的心血管副反应和血栓形成并发症，已烯雌酚不被作为治疗前列腺癌的常规药物。

2.4 生长抑素类似物

生长抑素类似物是一种正在研究的治疗前列腺癌的新型药物。Koutsilieris等[13]的研究表明联合应用生长抑素类似物和地塞米松治疗HRPC患者，结果其中位生存期为12个月, 生存质量明显提高和骨性疼痛显著减轻。

另外，选择性雄激素受体调节剂（SARMS）也引起人们的兴趣。SARMS能达到阻断雄激素受体的目的，却不会产生当前非甾体抗雄激素治疗所造成的睾酮增加的问题[14]。

化 疗

目前前列腺癌化疗进展很快，研究证实了以紫杉醇衍生物为主的化疗可以延长HRPC患者生存期，同时化疗可以缓解病人的疼痛，提高生活质量。目前HRPC的化疗主要是以紫杉类药物为主导地位的联合化疗。

1.以多西紫杉醇为基础的化疗。多西紫杉醇（Docetaxel）是以紫杉树中的化学物质为基础而合成出来的一种药物。药物作用机制与紫杉醇相似，即抑制微管正常的生理解聚，导致形成稳定的非功能性微管束，从而抑制细胞有丝分裂，诱导癌细胞凋亡。SWOG-9916【15】和TAX-327【16】两项Ⅲ期临床随机对照研究证实了多西紫杉醇治疗HRPC确实有效并能延长患者生存时间。基于这两项研究的结果，美国FPA在2004年5月批准多西紫杉醇75mg/m2联合强的松为治疗HRPC的一线治疗方案[17]。

2.米托蒽醌（mitoxantrone）：米托蒽醌是一种合成类抗肿瘤药，它对恶性肿瘤细胞的作用是通过以下两种机制：①作为嵌入剂，它能嵌入到DNA碱基之间从而阻断DNA合成与转录，导致DNA链的胶连和链结构的破坏。②可抑制II型拓扑异构酶的活性，从而导致基因组DNA的崩解。较早的两项大规模Ⅲ期临床研究比较了单独应用泼尼松和泼尼松联合米托蒽醌治疗HRPC患者的疗效，结果证实联合用药可以改善患者的生活质量，特别是疼痛，但都没有延长患者的生存期[18]。

3.长春瑞宾（vinorelbine）：是一类半合成的长春花属生物碱类抗肿瘤药物。通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管的解聚，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，因此是抗有丝分裂的细胞周期特异性药物。一项III期临床研究证实与氨基导眠能相比，长春瑞宾具有更长的HRCP患者无进展生存时间[19]。

4.雌二醇氮芥：雌二醇氮芥同时具有雌激素和细胞毒活性，可以特异性与微管相关蛋白结合，抑制微管聚集，使细胞有丝分裂停滞。25%的经完全雄激素阻断的HRPC患者使用雌二醇氮芥有效，其中约50%的患者出现血清PSA下降和生存期延长。目前雌二醇氮芥常常与紫杉类等药物联合使用，雌二醇氮芥与多西紫杉醇联合化疗的I、Ⅱ期临床实验结果表明联合应用多西紫杉醇和雌二醇氮芥可明显降低HRPC患者的PSA水平，缓解骨疼痛。

5.贝伐单抗(bevacizuma)：贝伐单抗是一种重组的人类单克隆IgG1抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。一项Ⅱ期临床研究联合使用贝伐单抗和多西紫杉醇治疗75名未使用过化疗的HRPC进展期患者，结果PSA反应率达到77%，PSA中位无进展时间为10.3个月，其主要副作用是非致命性的深静脉血栓，可以使用华法林来预防。研究者们认为，贝伐单抗是有效的，并且能被患者良好耐受[20]。

6.唑来膦酸（zoledronic）：唑来膦酸是一种特异性地作用于骨的二磷酸化合物，通过结合至骨代谢异常的部位，对抗破骨细胞的水解酶，从而抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收。唑来膦酸是目前唯一一种证实能减少前列腺癌骨转移性骨并发症并能持久缓解疼痛的双膦酸盐药物[21]。

放射治疗

放射治疗主要用于晚期HRPC骨转移的姑息治疗，可以有效控制HRPC的局部骨痛。对于范围较大的溶骨性转移，无论转移灶引起的疼痛程度如何，应常规行放射治疗。32P和89Sr可用于治疗骨转移引起的弥散性骨痛。对明确的骨转移病灶进行外放疗后局部外照射，单次剂量8Gy，可有效且讯速缓解骨痛症状。回顾性和前瞻性研究均显示，骨痛缓解率可达80%～100%,完全缓解率为30%，有效时间6个月左右。对病理性骨折和脊髓压迫也具明确作用。

免疫治疗

免疫治疗是以肿瘤细胞上的特异标志物为靶点，利用机体免疫系统杀灭肿瘤细胞的治疗方法。树突状细胞、细胞因子以及前列腺癌众多的抗原标志，都可以作为免疫治疗的靶向目标。

Provenge属于一种新型的自体源性细胞免疫疗法药，适用于晚期前列腺癌患者，可以调动患者自身的免疫系统对抗疾病。一项512名受试者参加的临床实验结果显示，患者采用Provenge治疗之后总体生存期比对照组延长4.1个月。另一项涉及127名HRPC患者的临床III期研究证明运用provenge的实验组患者在疾病无进展生存期及总生存期方面均优于对照组，而且在Gleason 评分≤7分的患者更加明显[22]。临床具有非常大的潜力。

GVAX疫苗：它是由研究者将从自体前列腺癌细胞株PC-3和LNCaP的细胞中导入GM-CSF基因后产生。Simons等应用GVAX治疗34名进展期HRPC患者，结果证实它能短暂降低部分患者的血清PSA水平，延缓PSA进展以及临床进展时间，延长中位生存时间[23]。

基因靶向治疗

基因靶向治疗就是要阻断肿瘤的生长刺激因子，让肿瘤得不到足够的营养，限制它的发展，最终“饿死肿瘤 ”。并将人的正常基因或有治疗作用的基因通过一定方式导入人体靶细胞，直接针对疾病的根源——异常的基因本身而发挥治疗作用，从而达到治疗疾病的目的。前列腺癌基因治疗包括修正基因治疗、自杀基因治疗和基因免疫调节治疗。

现在已经发现HRPC的发生、发展过程中，存在多种致癌基因和抑癌基因的异常表达，如bcl-2，丛生蛋白基因等。针对这些异常的靶基因进行反义核苷酸修饰，从而达到抑癌、杀癌的作用，其中Bcl-2 反义核苷酸G3139、丛生蛋白反义核苷酸OGX-011都得到了广泛的关注[24]。总体看来，基因治疗技术相当复杂，但不乏应用前景。

结论与展望

HRPC治疗发展迅速，近两年来，在HRPC治疗方面新的药物、新的方法、新的靶向不断涌现，为更有效、更安全地治疗HRPC患者提供了有益经验。但是，HRPC仍然是一种无法治愈、预后不佳的疾病。以紫杉醇为为基础的化疗已经成为HRPC标准的一线治疗方案。随着更新的治疗方法如基因治疗、免疫治疗、生长因子抑制剂和抗血管生成治疗等治疗方法的研究深入，从根本上治愈HRPC有望成为现实。

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