糖尿病足感染的管理

科辛斯基

介绍

糖尿病患者是足部感染的高危人群。据估计，在美国，15%的糖尿病患者一生中会出现足部溃疡。和非糖尿病患者相比，糖尿病患者因足部感染而住院的比例更大。超过60%的非创伤性截肢发生在糖尿病患者，其中多数是之前受到感染的足部损伤引起。不利结局可能在发展中国家更多，因为相关的医疗保健，尤其是先进的治疗方法，往往有限。全球糖尿病患者人数估计将翻一番，在2030年将达到约3.66亿，从这样一个事实来看，糖尿病足部感染（DFIs）的发病率和相关死亡率预期也会增加。

糖尿病足感染是由糖尿病的3种主要并发症（免疫性疾病，神经病变和动脉疾病）长期相互作用所致。体外证据表明，在糖尿病患者感染的足部，中性粒细胞（PMN）功能受损。糖尿病神经病变可导致足部畸形，形成高压区，出现老茧，最后皮肤受损。感觉神经病变可导致部分患者对足部潜在危险的知觉下降，对足部受损无意识，尤其是需要紧急处理的感染。外周动脉疾病损害软组织和骨功能，抑制白细胞和抗生素渗透到被感染区域，促使感染蔓延。

通过破坏正常皮肤的屏障进入皮下组织的细菌，最常见于细菌。这可以发生在脚趾间缝隙、急性外伤性创口、烧伤创口或慢性压力有关的溃疡面。感染可能是温和的、局部的、或沿腱鞘和筋膜快速蔓延的。例如，感染开始于跖骨头下，可能会在足底很快进展形成脓肿，这需要紧急手术治疗。

妥善处理DFIs，需要几个领域的知识和手术技能（这种技能往往是特殊的）。因此，采用多学科小组（包括1名感染病专家，足部外科专家，内分泌科专家，血管外科专家和伤口护理专家）途径，可以优化治疗效果。这样一个团队，可以确保治疗是遵循指南的，并能定期审查治疗结果。因此，多学科小组途径可能是管理DFI患者最好的方法。

微生物学

20世纪80年代和90年代初，一些教科书上说，几乎所有的DFIs由多种微生物感染引起，包括革兰氏阴性杆菌和革兰氏阳性球菌，而且，即使是轻微的感染，也往往存在厌氧菌感染（一种内源性感染）。这种被大家认同的理论，已被证明大部分没有事实依据。虽然部分感染由多种微生物感染引起，但是过去20年的相关研究结果表明，近期没有接受抗生素治疗的患者，发生的急性感染多为单一细菌（革兰氏阳性球菌）感染。轻度DFIs最常见的病原体，和非糖尿病患者的皮肤和软组织感染中常见的病原体类似，这些病原体包括金黄色葡萄球菌和链球菌（革兰氏染色阳性）。细菌按形态可分为：球菌，杆菌和螺旋菌。金黄色葡萄球菌就是球菌的一种。它是革兰氏阳性菌的代表。

在临床上，如果患者是慢性感染，往往是已经使用了全身性或局部抗菌药。对于此类患者和有更严重的DFIs患者，虽然由多种微生物感染引起，但金黄色葡萄球菌仍是主要致病菌，链球菌也很常见。这些微生物有可能导致坏死性感染，进而需要积极的外科手术来清创。

在已经接受抗生素治疗的患者（特别是头孢菌素类），其他的革兰氏阳性菌包括肠球菌（为院内感染的重要病原菌，不仅可引起尿路感染、皮肤软组织感染，还可引起危及生命的腹腔感染、败血症、心骨膜炎和脑膜炎，由于其固有耐药性，所致感染治疗困难），往往会被培养出菌株。

在体外，一些革兰氏阴性菌已被发现赋予了一些新的毒力。虽然革兰氏阴性菌通常被发现存在于多菌种的混合感染，但目前尚不清楚，在大多数情况下，是否需要专门针对它们的抗生素治疗。绿脓杆菌（或称铜绿色假单胞菌，是一种致病力较低但抗药性强的杆菌。广泛存在于自然界，是伤口感染较常见的一种细菌。能引起化脓性病变）对许多广谱抗生素耐药。这种水生菌类，往往出现在已有渗透液的伤口。绿脓杆菌较常见于炎热气候，因此可能与脚出汗增加相关。

凝固酶阴性葡萄球菌，往往被确认为污染物，当从浅部拭子培养基分离获得时，被认为是病原体。当从深部组织或骨标本中被分离获得时，它们被视为病原体并可据此采取相应的治疗方法。即使是相对无毒性的微生物（如棒状杆菌属），也有可能会导致糖尿病患者感染，这些患者或免疫功能低下或伤口处有异物或之前经过抗生素治疗。

一些真菌（如念珠菌）也偶尔在DFI事件中被发现。在糖尿病患者，足部感染最常见的真菌是足癣。

厌氧菌感染通常发生在下肢缺血或存在坏死组织伤口的患者。常见的多种微生物感染时，厌氧菌有时是唯一可以被分离出的病原体。脆弱类杆菌仍然是从中度至重度DFIs可分离出的最常见最可怕的厌氧菌病原体之一。由于其能对许多常用的抗生素耐药，脆弱类杆菌是一个可以被识别的重要病原体。更常见的消化球菌和消化链球菌属，毒性较低，通常对β-内酰胺类抗生素敏感。

临床医生应谨记，糖尿病患者严重感染的伤口，几乎可以由任何菌种引起。被分离出的微生物，尤其是革兰氏阴性菌和厌氧菌，都是致病性的，都有针对性系统治疗的价值。众所周知，革兰氏阴性菌（如，绿脓杆菌）是呼吸道、尿道、骨骼和血液感染的重要病原体，但是，一些数据表明，对于糖尿病患者的下肢皮肤感染，直接针对这些致病菌的治疗可能没有必要。在这些感染伤口，绿脓杆菌可能只是共生联合状态，而不是真正意义上的致病菌。例如，有研究（SIDESTEP DFI ）显示，对多细菌引起感染的患者，进行针对绿脓杆菌的抗生素治疗，厄他培南（83.3%）和哌拉西林/他唑巴坦（70.0%）的临床显效率相似，尽管厄他培南（不像哌拉西林/他唑巴坦）对大多数绿脓杆菌的活性不起作用。因此，绿脓杆菌对于DFIs的作用，可能没有曾经以为的那么重要。当用湿敷料或水治疗法时，有必要停止这种抗菌治疗。

在过去的十年中，DFIs在微生物学方面重要的变化之一，就是多药耐药菌（MDROs）分离增加。这些病原体中最重要的是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。在DFIs，MRSA感染增加，平行于其他类型的皮肤和软组织感染。有人对97家美国医院进行调查（2003年～2007年）发现，DFI的住院患者的MRSA患病率几乎增加了一倍（从11.6%增加到21.9%）。MRSA的分离并不总是与潜在的风险因素相关；诱发因素还包括长期未愈合的伤口、之前有住院和慢性肾病。在糖尿病患者，MRSA鼻腔定植，也被认为是足部溃疡感染的一个重要的危险因素。

值得注意的是，在DFIs患者，从伤口分离出MRSA，和治疗失败率显著升高有关。针对使用抗生素治疗DFI的文献资料分析显示，和分离出其他细菌的DFIs患者（1522例中有350例，23%）相比，分离出MRSA的DFIs患者，治疗失败更常见（68例中有24例，35.3%)。治疗失败定义为，尽管经过抗生素管理和适当的手术治疗，无论培养结果，仍存在感染的症状和体征。使针对MRSA感染治疗的预后变得更糟的因素包括它们产生的毒力因子，后者在中性粒细胞吞噬后仍有生存能力。适当的抗MRSA治疗被延迟，可能是治疗失败率增加的另一个原因。然而，有研究结果显示，MRSA中最常见的致病菌MDROs，并没有对糖尿病足的伤口愈合时间有显著影响。研究人员把这个结果归因于早期积极的抗生素治疗。

另一个MDRO，当前抗生素出现的新的耐药趋势之一，超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的肠杆菌菌株。据报告，分离出这些菌株的DFIs患者，主要是来自南方温暖的气候环境。有一项来自印度的研究结果显示，从糖尿病足溃疡分离出的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌为134株，其中检测到ESBL产生的菌株是31株（23%）。另一项来自印度的研究结果显示，DFIs分离出的最常见的病原菌是革兰氏阴性需氧杆菌（51%），其次是革兰氏阳性需氧菌（33%）和厌氧菌（33%）。值得注意的是，这些菌株的72%被列为MDROs，分离出的ESBL菌株占44.7%，分离出的甲氧苯青霉素耐药性菌株占56.0%。MDRO阳性状态和以下这些情况显著相关，包括：神经病变、骨髓炎、面积超过4 cm2的溃疡、血糖控制不佳、需要手术治疗；MDRO阳性状态和以下情况的相关性不显著，包括：患者一般特征、溃疡类型和持续时间、以及住院持续时间。

对于直接使用抗生素的治疗方法而言，微生物的标本很重要。从实践来看，使用最广泛的方法是对拭子标本进行分离。然而，一些研究发现，它们的“质量”没有组织培养高（标本通过刮除术或活检获得）。最近，有研究比较了浅表拭子和下肢伤口的深部组织培养，结果发现，灵敏度（49%）、特异性（62%）、阳性率相似比（1.1）和阴性率相似比（0.67）均相当低，这表明，两者均缺乏准确性。在实践中，虽然不是替代深部组织培养，拭子标本对于临床的日常使用已足够。

软组织感染

利用一个强大且简单的分类系统，可帮助临床医生在许多方面护理DFI患者。例如：决定何时把患者收入院，何时使用抗生素注射（而不是口服）制剂，何时开始广谱抗生素治疗，何时考虑让外科医师评估伤口。IDSA（美国传染病学会）的诊断和治疗实践指南提出了DFIs分类。这个分类系统和糖尿病足国际工作组提出的建议非常相似，它已应用于临床，是用于足部感染分级的有用工具。首先，该系统给出如何确定足部伤口感染的建议，然后把DFIs划分为轻度、中度和重度3个不同程度的感染。简而言之，它可能在协助临床医生选择适当的经验来治疗方面特别有用。

未感染

所有开放性伤口都会培养出细菌。受感染的伤口，临床上一般定义为，在宿主组织中存在能造成破坏和诱发宿主反应的病原微生物。

感染的证据包括：①需行引流术的化脓性炎症或②至少两个经典的炎症症状（疼痛或压痛、红斑、硬结、灼热）。周围神经病变或血管病变的患者，可能不会表现这些体征或症状。有人认为还有“次要”或“替代”症状，如，①脆弱或变色的肉芽组织、②伤口有异味、③愈合延迟、④潜行深洞（伤口皮肤边缘与伤口床之间形成的袋状空穴，无法用肉眼见到的深部破坏的组织），可能表明存在感染。还有一些人认为，感染的最好定义是每克组织活检存在数量超过105的细菌，但是这是一个不切实际的技术，大多数临床实验室无法做到。白细胞计数升高伴核左移或炎症标志物（如，血沉或C-反应蛋白）增加，表明存在感染，但是它们对DFIs而言并不是敏感指标。

在不存在金标准的情况下，我们更倾向于通过经典的体征来判断感染的存在。一个常见的误解是糖尿病患者不可能进展为典型的蜂窝组织炎，这种炎症的另一种描述是表皮（通常是真皮）感染伴红斑和硬结。虽然有可能是针对一些症状的一个适应性反应，但是对于不存在下肢严重缺血情况的大多数患者，蜂窝组织炎是感染的一个可靠指标。

确定是否存在感染的关键理由是，未感染的伤口几乎不需要抗生素治疗。有些人认为，对这些伤口使用抗生素治疗是有用的，理由如下：①如果不使用抗生素治疗，某些感染事件的治疗时间就会被错过；②抗生素治疗可预防感染；③抗生素可减少细菌“负荷”并利于伤口愈合。但是，现有的医学文献资料并不支持“抗生素治疗可预防感染”这个结论。此外，这种做法还存在潜在的不利影响，如增加医疗成本，并可能导致增加患者的耐药性。

轻度感染

轻度感染的表现包括：①蜂窝组织炎（范围<2cm），②化脓性伤口或至少存在2个宿主炎症反应的经典体征或症状。伤口周围的蜂窝组织炎特点是：从溃疡边缘向外延伸不到2 cm，最深到皮下组织（真皮），无淋巴管炎或无局部淋巴结肿大。同样，轻度感染没有全身性感染的体征或症状表现，患者的白血球细胞计数和代谢指标正常或接近正常范围。

在糖尿病患者，轻度感染的治疗只需进行门诊治疗，通常是给予口服抗生素。许多患者会需要进行一些小手术（如，清创，小脓肿切开引流）或足部减压。考虑到这些患者的MRSA感染越来越多，抗生素治疗通常应直接针对金黄色葡萄球菌和链球菌来治疗。重要的是，要确保患者在数日后进行门诊随访，以便获得培养和药敏试验的结果，保持已有的临床治疗效果。

中度和重度感染

中度感染的表现包括：①蜂窝组织炎（范围>2cm），②有近端蔓延的明显证据，③感染延伸到更深层组织（如，筋膜、肌腱、肌肉或骨质）。同时淋巴结肿大或淋巴管炎可能存在。此时患者虽然白血细胞数有可能轻度升高，血糖水平可能较平时高，但是全身情况良好，代谢稳定。

中度感染和重度感染类似，不同的是，严重感染存在脓毒性情况。患者可能表现为发热、低血压、精神异常、严重代谢紊乱（如，氮质血症和酸中毒）。下肢存在严重外周动脉供血不足，会导致重度感染的风险增加。

中度感染和重度感染都有可能致命。多种微生物同时存在的情况在重度感染更常见，这些致病菌包括金黄色葡萄球菌、链球菌、革兰氏阴性菌和/或厌氧菌。

足部骨感染

骨感染通常由来源于软组织感染的连续蔓延引起。这个过程通常需要数天或数周，急性感染并不常见。在大多数糖尿病中心，约20%的DFI患者有潜在的骨感染。一些研究表明，骨髓炎可导致治疗失败和下肢截肢风险增加。因此，准确诊断和治疗这种并发症是至关重要的。

尽管最近的几项研究表明，虽然化脓性细菌培养和骨培养结果有很好的相关性，但是骨切片（培养的或病理的）仍然被认为是糖尿病足骨髓炎的诊断标准。骨切片，除了可以确认骨感染的存在，而且，只有它，可以提供致病病原体和对抗生素敏感性的证据。一项回顾性队列研究，纳入了50例未曾手术治疗的足部骨髓炎患者，结果发现，以骨培养切片为基础的抗生素治疗，是和感染症状缓解显著相关的唯一变量。未来的研究将需要确定，在怀疑有足部骨髓炎的糖尿病患者，是否需要获得骨标本？如需要，又应何时进行？

骨质感染的抗生素治疗持续时间，历来建议是6周。但是，根据由葡萄球菌引起的急性骨髓炎的大型研究结果显示（观察兔子的骨愈合的时间），此治疗持续时间的证据较弱。骨髓炎治疗相关的早期研究，主要是涉及儿童长期的骨感染和注射制剂的治疗。最近，大多数研究结果表明，具有高度生物利用度的大部分（也许全部）抗生素可以使用口服剂型来治疗。治疗所需的时间和策略，需要根据临床和微生物的具体问题来定，包括：①感染的程度，②坏死和感染的骨质是否已被切除，③特定微生物的分离。

在成人，大多数骨髓炎属于慢性感染。长期以来，推荐的方法一直是手术切除全部坏死组织，至少是大部分被感染的骨组织区域，但是，仅仅只需抗生素治疗就可以缓解一些病情。许多医疗机构治疗的持续时间仍然选取的是标准的6周，也有一些医疗机构采取的治疗时间更短或者更长，根据具体情况而定。

依据清创手术的可行性和骨质受影响的程度，IDSA建议的DFIs诊断和治疗临床实践，对于评估所需的治疗持续时间是有用的。对于所有受感染的骨质而言，外科切除手术可能是治愈的最好途径，因为其他途径仍会存在潜在的受感染骨质，后者会增加复发风险。但是，过去的十年研究结果显示，不愿意或无法接受清创手术的患者，往往仅接受抗生素治疗就可治愈。对于单用抗生素治疗就能缓解病情的患者，必须仔细监测至少1年，因为此类患者的骨髓炎可能会复发。

虽然骨髓炎历来被认为是一种外科疾病，但是许多研究已证实，仅仅使用抗生素管理是可行的。高生物利用度的抗生素是有效的，因为它们可以进入有生物膜的宿主细胞，这改变了我们治疗慢性骨髓炎的思维方式，在某些情况下，非手术管理是可行的。最近一次系统性回顾发现，虽然也没有足够的数据支持任何特定的抗生素制剂或给药途径具有优越性，但是目前还没有证据表明，外科清创对于感染骨质的治疗是必要的。

一项回顾性研究结果显示，93例足部骨髓炎的糖尿病患者，给予口服抗生素制剂后，其中80.5%的患者获得缓解（其中有78%的患者没有经过清创或切除手术）。值得注意的是，口服抗生素的平均治疗持续时间相当长，需要40周时间。抗生素的选择由医生来决定，最常用的是甲硝唑、环丙沙星(ciprofloxacin) 、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑（trimethoprim/sulfamethoxazole）、阿莫西林/克拉维酸钾、氯林可霉素（clindamycin）或头孢氨苄（cephalexin），通常联合使用。同样，一项回顾性队列研究，纳入50例未曾手术治疗的足部骨髓炎糖尿病患者，结果发现，有64%的患者获得缓解，抗生素平均治疗持续时间只有11.5周。这项研究中最常用的抗生素组合为，氟喹诺酮（fluoroquinolone）+利福平/普拉霉素/第三代头孢菌素/第四代头孢菌素。最后，针对足部骨髓炎糖尿病患者的治疗报告显示，未曾进行手术的患者组，抗生素治疗的缓解率为82.3%；轻微截肢率的患者组，抗生素治疗的缓解率为78.6%。下肢存在软组织感染风险的患者需要抗生素注射治疗。接受抗生素治疗的患者，仅仅82%的患者使用口服抗生素，平均治疗时间为60天。最常用的抗生素是阿莫西林/克拉维酸钾或联合用药。强力霉素和甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑可用于MRSA感染的患者。

以上这些研究结果已经表明，治疗的最佳持续时间，治疗后必须具有以下特征：最高的缓解率，最少的并发症和最低的医疗成本，而这些特征还没有被确定，往往需要根据患者的个体情况而定。

抗感染治疗

DFIs的经验治疗，最好应依据感染的严重程度和潜在的感染伤口情况。近期没有接受抗生素治疗的患者，如果发生相对轻微的急性感染，常常可以直接针对革兰氏阳性球菌来进行抗生素治疗。对于之前抗生素治疗失败的患者，如果发生中度或重度的慢性感染，通常应该进行更广泛的抗菌治疗。是否需要单独针对MRSA (或 ESBL) 的抗生素治疗，依赖于这些患者存在的潜在病原体而定。为了完成相应的疗程，最终的治疗方法，应根据临床经验以及标本培养结果和灵敏度报告来确定。在多种微生物感染，一些微生物可能只是“污染物”或“殖民者”， 因此，抗生素治疗方案可能不需要特别针对这些微生物。

软组织感染的抗生素治疗持续时间，依赖于受感染的症状和体征。因此，临床判断起着重要的作用。一般来说，患者的新陈代谢良好，感染的基本症状已经解决，全身抗生素治疗就可以停止。抗生素的适应症是感染，并不能用来使伤口愈合，后者通常会需要好几个星期。无论是为了加快愈合速度还是防止感染复发，没有数据支持，在感染解决后继续抗生素治疗有效。

对于复杂的骨骼肌感染（包括骨髓炎感染），传统的治疗策略是注射治疗，至少在最初阶段。随着越来越多的抗生素口服制剂问世，口服疗法（包括起始治疗）已被证明在很多情况下和注射治疗一样有效。因此，就目前的状况而言，抗生素注射治疗可能主要用于急性的严重软组织感染，后者有潜在的生命或下肢伤残危险。治疗慢性骨髓炎，很少会是一个迫切的问题，使用口服制剂的预后可能与注射治疗一样好。

最轻度的软组织感染，可以用抗生素单一疗法治疗。双氯青霉素（dicloxacillin）或第一代头孢菌素（如，cephalexin），对甲氧苯青霉素敏感的金黄色葡萄球菌和链球菌的治疗效果较好。阿莫西林/克拉维酸，对治疗金黄色葡萄球菌和链球菌很有用，还有对许多革兰氏阴性需氧杆菌和厌氧菌也很有用。氯林可霉素（clindamycin）对革兰氏阳性菌感染有效，通常用于青霉素过敏的患者。但是，如果金黄色葡萄球菌被分离的菌株显示对clindamycin敏感，但对红霉素耐药，微生物实验室应做一个D-试验，以确保诱导的对clindamycin耐药不存在。左氧氟沙星是被广泛使用的氟喹诺酮类药物，对革兰氏阳性需氧菌的治疗疗效优于环丙沙星。治疗轻度感染（和MRSA相关）的口服抗生素制剂，包括二甲胺四环素（minocycline）、强力霉素（doxycycline）或甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑。

中度至重度软组织感染的经验治疗，需要抗菌谱比较宽的抗生素药物，需覆盖金黄色葡萄球菌、链球菌、革兰氏阴性杆菌和厌氧菌。β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂，如，氨苄西林钠/舒巴坦钠（ampicillin/sulbactam）、替卡西林/克拉维酸（ticarcillin/clavulanate）和哌拉西林/他唑巴坦（piperacillin/tazobactam），在这方面非常有用。重要的是，要记住，ESBL产生的肠杆菌属有持续增加的趋势；此类微生物使用这些常用抗生素的效果不大，它们需要专门的抗生素药物（如，碳青霉烯）来治疗。

抗生素药物

1.厄他培南（Ertapenem）

碳青霉烯类（carbapenems）属于广谱抗生素，治疗中度至重度DFIs有效。新上市的此类药物，厄他培南，抗菌谱稍窄于亚胺培南或倍能。厄他培南已被美国FDA批准用于皮肤感染，包括DFIs（不含骨髓炎）。它对肠球菌、MRSA和多数绿脓杆菌感染的治疗效果不明显。厄他培南的半衰期较长，因此每日只需给药一次，特别适合居家静脉注射治疗。一项双盲多中心的试验，纳入了中度至重度DFIs、无骨髓炎的成年患者（n=586），被随机分配到2组接受治疗，厄他培南治疗组（n=204），静脉注射1g，每天一次；哌拉西林/他唑巴坦治疗组（n=202），每次3.375g，每6小时一次。10天治疗后，厄他培南组的临床成功率为75.0%（n=153），哌拉西林/他唑巴坦组为70.8%（n=143）。临床成功（治愈或改善）定义为，患者在治疗前存在的感染症状和体征（尤其是发烧、淋巴管炎和化脓）能够获得全部或大部分解决，不需要额外的抗生素治疗。

2.万古霉素（Vancomycin）

考虑到MRSA日益严重，万古霉素是目前治疗DFIs最常用的药物之一。就治疗MRSA感染的抗生素而言，它也许是最便宜的静脉抗生素制剂。但是，它治疗革兰氏阴性厌氧菌感染的效果不明显。下面一个相关的临床经验已达成共识，就是，如果怀疑是MRSA感染（如，之前曾住院的患者，慢性溃疡，曾有过抗生素治疗，肾功能障碍或MRSA鼻腔定植），开始经验治疗，在使用β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂或碳青霉烯的基础上增加万古霉素。如果没有MRSA菌株（或青霉素耐药的肠球菌）被分离出，可以停用万古霉素。

已知万古霉素和肾毒性风险相关，特别是和其他具有肾毒性的抗生素（如，氨基糖甙类）联合用药的时候。为了保持血药浓度在治疗范围，降低毒性风险，需进行剂量调整，以前根据的是血药浓度波动的波峰和波谷。最近证据支持只用波谷就可以调整剂量。万古霉素血药浓度波动的波谷水平高，和肾毒性的相关性最强。万古霉素的目标波谷水平历来是5～10 mg/l。由于某些菌株对万古霉素的敏感性下降，关于万古霉素治疗的相关建议，2009年的IDSA、美国卫生系统药剂师学会以及传染病药剂师学会，都推荐万古霉素的目标波谷浓度为15～20 mg/l。如果万古霉素的波谷水平低于10mg/l，可能诱导出现万古霉素介导的金黄色葡萄球菌（VISA）耐药菌株。虽然肾毒性和较高水平的波谷相关，但是并没有前瞻性的随机对照试验明确证实这一点。在正常肾功能患者，当金黄色葡萄球菌的MIC值为1 mg/l或以下，建议每8～12 h给予15～20mg/kg剂量的万古霉素。目前没有证据支持，持续输注的临床效果优于间断给药。

尽管使用广泛，但是万古霉素在治疗DFIs时穿透生物膜的效率不高。事实上，Dunne等人进行的研究，研究者把凝固酶阴性葡萄球菌（葡萄球菌属中除金黄色葡萄球菌以外的葡萄球菌）寄殖于正常人体，结果表明，万古霉素对其具有潜在的促进生物膜生产的作用。相关问题（万古霉素在软组织的水平）也出现在糖尿病患者。一项由Skhirtladze等人进行的研究结果表明，和非糖尿病患者相比，糖尿病患者的目标组织中的万古霉素水平显著下降。在这项研究中，针对纳入的行心脏手术的患者，首先给予连续输注以达到代谢稳定状态，之后测定大腿处组织的万古霉素水平；虽然平均血药浓度相当，但是，和非糖尿病患者（11.9 mg/l）相比，糖尿病患者的目标组织药物浓度较低（3.7 mg/l）。这项研究涉及的患者数量并不多，但是它提出了“万古霉素的组织水平是否下降”的问题，这个问题可能有助于理解治疗的失败和随之而来的药物耐药性的进程。如果患者有外周动脉疾病，万古霉素水平在足部可能会进一步降低。

在万古霉素治疗的基础上增加利福平，很常见。理论上，这个组合可以提供利福平的生物膜渗透优势。但是，支持这一理论的体外临床试验缺乏。在万古霉素治疗的基础上增加克林霉素，提供了另一个有趣的可能性。克林霉素已被证明能抑制金黄色葡萄球菌毒素的生产，因此用于严重MRSA感染的患者有效。然而，Stevens等人发现，实际上，克林霉素对万古霉素抗金黄色葡萄球菌活性产生了拮抗作用，类似于万古霉素和利奈唑胺的组合。这对组合已被发现治疗MRSA的效果次于这2种单药治疗。体外试验发现，联合万古霉素使用时，利奈唑胺的灭菌率下降100～1000倍。因此，现有的证据表明，万古霉素联合氯林可霉素或利奈唑胺，都不合适。

3.利奈唑胺（Linezolid）

利奈唑胺属于第一代恶唑烷酮类抗菌药，对最闻名的革兰氏阳性病原体（包括，MRSA和万古霉素耐药的肠球菌）感染有效。口服制剂的生物利用度几乎达到100%，按疗程服用有效不错，或许还可能因此使患者提前出院。

利奈唑胺基本上对革兰氏阴性菌的活性没有影响，必须和其他抗生素联合应用，才能治疗混合感染。虽然有报道称治疗金黄色葡萄球菌失败（产生了耐药菌株），但是利奈唑胺仍然是治疗皮肤和软组织感染的宝贵抗生素。

利奈唑胺在治疗DFIs方面（包括下肢缺血患者）已表现出良好的临床治愈率。一项针对DFIs的随机、开放标签的多中心研究（n=371），比较了利奈唑胺和其他抗生素制剂的疗效和安全性。结果显示，就治愈率而言，利奈唑胺（81%）治疗足溃疡的疗效显著优于其他抗生素（68%）。同样，另一项涉及成人住院患者的随机、开放标签的试验（n=1200），比较利奈唑胺和万古霉素治疗复杂性皮肤软组织感染（怀疑或证实是由MRSA感染）的疗效。结果显示，利奈唑胺治疗组患者的住院时间明显缩短（和万古霉素治疗组患者比较）。虽然利奈唑胺比口服老药和许多静脉注射制剂昂贵，但是最终它可能使医疗成本降低（如果允许较早出院）。

利奈唑胺主要的副作用之一是骨髓抑制，它可能导致贫血和/或血小板减少症。其三期临床对照试验结果显示，成人患者低血小板计数显著偏低（定义为小于正常和/或基线下限的75%）的比例为2.4%。使用利奈唑胺时发生血小板减少症的危险因素包括：①基线血小板计数偏低（<200,000/mm3）、②肾功能不全（肌酐清除率<30 ml/min）、③利奈唑胺每日剂量为22 mg/kg或以上。血液毒性风险，似乎依赖于治疗的持续时间，一般发生在治疗后的2周。幸运的是，大多数副作用在停药后可自行消失。和肾功能正常患者相比，肾功能衰竭患者使用利奈唑胺治疗，发生贫血、血小板减少症、心衰以及死亡的几率较高。

其他副作用很少见于报道，但是，治疗糖尿病并发症（包括周围神经病变和视神经病变）时，利奈唑胺产生的副作用可能不可逆，通常发生在长期（例如，数月）治疗之后。另外一个不太经常报道的副作用是血清素症候群，这可能发生在利奈唑胺短短的几天治疗之后；还有乳酸酸中毒，通常发生在利奈唑胺几个星期治疗之后。如果利奈唑胺的治疗持续时间超过了14天，需每周监测血细胞计数，并要观察临床症状。

4.达托霉素（Daptomycin）

达托霉素是第一代环脂肽，对大多数革兰氏阳性菌（包括MRSA和万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌）感染有效。它唯一的给药方式是静脉给药，相对昂贵（即使和利奈唑胺口服制剂相比）。有一项研究纳入了103名由革兰氏阳性菌引起的DFI患者，比较了半合成青霉素和万古霉素（作为对照），和达托霉素在疗效和安全性方面的差异性。结果显示，达托霉素组（66%）和对照组（70%）的差异性没有统计学意义。达托霉素和利奈唑胺及万古霉素一样，都对革兰氏阴性菌和厌氧菌感染无显著影响；在治疗中度和重度DFIs时，这些抗生素必须联合用药。理论上，这个组合可以是，“达托霉素+β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂”。有趣的是，“达托霉素+氨苄西林/舒巴坦”、“达托霉素+替卡西林/克拉维酸钾”或“达托霉素+哌拉西林/他唑巴坦”，在体外已显示对MRSA感染的治疗有协同作用，相当于或优于“达托霉素+苯甲异恶唑青霉素”或单药达托霉素。然而，已证实，达托霉素和利福平在治疗MRSA菌株感染时没有协同作用。Traunmüller等人进行的研究结果显示，“达托霉素6 mg/kg，每日1次”的方案，治疗DFIs（包括骨髓炎患者）时有效。

5.替加环素（Tigecycline）

替加环素是第一代甘氨酰环素类抗生素注射剂型，对葡萄球菌、万古霉素耐药的粪肠球菌（E.faecalis）、革兰阴性菌和厌氧菌感染治疗有效。替加环素是四环素类抗生素的半合成衍生物，但对大多数四环素类耐药菌株感染有效。该药于2005年6月被FDA批准用于治疗复杂性皮肤和皮肤结构感染。它一般不针对变形杆菌和绿脓杆菌。该药的药代动力学参数受肾病和血液透析的影响不显著。

替加环素属于广谱抗生素，可单药用于中度至重度DFIs的治疗。有研究发现，替加环素可有效治疗DFIs（灭菌率83.7%），感染菌株包括MRSA菌株（96%）、肠杆菌（88.5%）和厌氧菌（100%）。然而，一项尚未发表的研究结果显示，在DFIs，相对厄他培南而言，替加环素（每天一次）针对感染的治疗，其安全性和有效性并不明显。因此，需要进一步的研究来确定替加环素治疗DFIs的作用。

不幸的是，即使未来研究证明替加环素更有效，其副作用可能会抵消潜在的益处。该药最常见的急性不良事件是恶心（29.5%）和呕吐（19.7%）。大多数“恶心”事件发生在给药后6小时内，平均持续时间为5小时。由于替加环素的结构和四环素类抗生素相似，它可能也有类似四环素类抗生素的副作用，包括光敏性皮炎、血尿素氮水平增加、氮质血症、酸中毒和高磷酸盐血症。

6.莫西沙星（Moxifloxacin）

莫西沙星属于第四代喹诺酮类，是广谱抗生素，对金黄色葡萄球菌（MRSA菌株除外）、革兰氏阴性厌氧菌感染治疗有效。美国FDA于2005年7月批准该药用于复杂性皮肤和皮肤结构感染。对于肾功能不全患者，莫西沙星不需要调整剂量，不会类似于加替沙星那样导致血糖波动。与其他喹诺酮类一样，莫西沙星口服制剂的生物利用度很高，其半衰期较长，每日只需给药一次。

由Lipsky等人进行的一项研究，纳入中度至重度DFI成人患者，首先给予抗生素静脉注射治疗，受试者被随机分配到莫西沙星组（400 mg/day）和哌拉西林/他唑巴坦组(3.0/0.375 g ，每6 h给药1次)，治疗至少3天，之后给予口服制剂治疗，分为莫西沙星组（400 mg/day），和阿莫西林/克拉维酸钾组(800 mg，每12 h给药1次)，最终有78名受试者完成此阶段，治疗持续时间为7～14天。.结果显示，临床治愈率，在莫西沙星组为68%，在阿莫西林/克拉维酸钾组为61%；整体病原体根除率，2组相似，在莫西沙星组为69%，在阿莫西林/克拉维酸钾组为66%。

7.特拉万星（Telavancin）

特拉万星属于lipoglycopeptide类抗生素，对大多数革兰氏阳性菌（MRSA）感染治疗有效。它仅有注射制剂，每天1次。它于2009年获得FDA批准用于治疗复杂性皮肤和皮肤结构感染，但是FDA没有特别批准该药用于DFIs的治疗。肌酐清除率＜50 ml/min时需调整剂量。

两项大型平行随机双盲对照试验（Phase III）的结果认为，在复杂性皮肤和皮肤感染感染（包括MRSA感染）的患者，特拉万星（10mg/kg，每天1次）至少和万古霉素（500mg，每天2次）一样有效。但是在基线时肌酐清除率＜50ml/min的患者，特拉万星的临床治愈率偏低。就特拉万星专门用于治疗DFIs的疗效而言，目前尚未有研究报告发表。特拉万星有一个涉及胎儿风险的黑框警告，FDA认为它属于妊娠C类药物。

五年展望

过去二十年中，针对DFIs的抗生素治疗已经有了很大的进展。但是，我们的治疗模式比预期的要求还有很大差距。在未来5年内，我们希望，会出现治疗MDROs感染的抗生素新药。这些药物，应该有较长的半衰期，服用更方便，最好有口服制剂和外用膏药等不同剂型。另外，针对诊断糖尿病患者足部骨髓炎的最佳方法以及感染治疗的最佳方法，希望发布一个更明确的指南。