二甲双胍之后该用什么药？

付建然

2011年国际糖尿病联盟（IDF）的年会上，四位资深专家在“What should follow metformin?”版块中，分别就磺脲类、格列酮类、肠促胰岛素类以及胰岛素作为糖尿病治疗的二线方案做了简短而精辟的阐释。

磺脲类

众所周知，在治疗糖尿病过程中，磺脲类药物会出现原发性失效和继发性失效的问题，使得部分医生和糖尿病患者对其望而生畏。不过，Matthews教授（英国牛津大学内分泌与代谢中心主任）却对其“情有独钟”。近年来，他通过对糖尿病的临床资料进行反复研究，提出在糖尿病治疗的早期阶段，这类物美价廉的降糖药具有其独特的魅力。UKPDS入选了新诊断的T2DM患者，该研究结束后的10年随访发现，磺脲类药物强化治疗组的A1C水平与常规治疗已无显著差异，但是，微血管病变及包括心梗及死亡等大血管事件风险却显著降低，磺脲类药物对血糖进行早期强化干预显示出了明显的“记忆效应 (legacy effect) ”。在ADVANCE研究中，接受格列吡嗪治疗的患者微血管病变风险降低了14%。毫无疑问的是，磺脲类药物主要通过作用胰岛β细胞膜上的钾离子通道刺激胰岛β细胞分泌胰岛素发挥降糖作用。磺脲类药物如果使用不当可以导致低血糖和体重增加。但是，ADVANCE研究显示，常规治疗组和强化降糖治疗组低血糖发生率分别为0.4%和0.7%，并且在糖尿病治疗过程中，随着时间的推移，低血糖发生风险日益减少。鉴于此，Matthews认为把低血糖纳入磺脲类药物的不良反应中是不合理的。同时，ADVANCE研究还显示，接受磺脲类药物长期治疗的糖尿病患者体重仅有小幅度增加，并不影响患者的生活。最后，Matthews还指出，对大多数患者而言，磺脲类药物能够快速控制血糖，减少糖毒性，有利于维持患者的胰岛细胞功能以及代谢的稳定。

格列酮类

关于噻唑烷二酮类降糖药的优缺点，目前似乎已经没有什么新的噱头了。但是，无论如何，这类药物对胰岛细胞的保护作用是不容忽视的。以往涉及罗格列酮、吡格列酮的研究显示噻唑烷二酮类药物对糖尿病的防治能力远远大于其他降糖药。

目前上市的噻唑烷二酮类药物主要为吡格列酮。临床试验显示，吡格列酮可以改善胰岛素抵抗和内脏脂肪，提高肝酶活性，同时，还可以改善血脂，显著减少中风和心肌梗死等心血管事件的发生风险。除此之外，吡格列酮还具有抗炎效应。不过，值得关注的是，吡格列酮如果使用不当可以增加膀胱癌的发生风险。但是，Charbonnel教授（法国南特大学医院内分泌与代谢中心主任）认为大家并不需要太担忧，因为研究证明一万名接受吡格列酮治疗的糖尿病患者中，仅有三人出现膀胱癌，这显然比胰岛素、胰岛素促泌剂以及其他药物造成的癌症风险小得多。与此同时，来自法国的实验数据也支持这一点。鉴于噻唑烷二酮类药物在糖尿病以及糖尿病慢性并发症方面的治疗作用，目前医生仍积极提倡患者选择这类药物，尤其是那些腹型肥胖、肝功能异常以及低高密度脂蛋白胆固醇的患者。

肠促胰岛素类

Pratley（美国佛罗里达医院糖尿病研究所）就DPP-IV抑制剂以及GLP-1受体激动剂作为继双胍类药物之后的第二个选择进行了精辟的阐释。他认为，同磺脲类药物和格列酮类相比，在糖尿病治疗上DPP-IV抑制剂更有优势，它可以全面调节胰岛细胞功能紊乱，低血糖发生率低，并可以不增加或降低体重。与此同时，他还指出，同每日注射两次的艾塞那肽注射液相比，每周注射一次的长效注射液能更好地降低A1C和空腹血糖水平。而且，就 A1C指标而言，GLP-1受体激动剂比DDP-4抑制剂疗效更佳。鉴于DPP-IV抑制剂以及GLP-1受体激动剂的作用，AACE等学术机构已经将其列入了糖尿病治疗的一线或二线药物。

胰岛素

关于胰岛素的使用，目前依然存在很多争议。其中，最核心的问题是，哪些患者需要早期接受胰岛素治疗？哪种胰岛素应该作为初始治疗的首选？患者何时启用胰岛素比较合适？

为此，Litwak（阿根廷布宜诺斯艾利斯医院糖尿病与代谢中心主任）给予了肯定的回答。他非常明确地指出，起始胰岛素治疗应该以患者方便、安全有效为原则，并将基础胰岛素作为首选。同时，他还进一步描述了胰岛素治疗的基本原则，那就是：尽早起始，血糖尽量达标，胰岛素使用的时间越长越好，越安全越好，越合理越好。

作为这版块的最后一个发言者，Litwak还幽默地说，既然组委会把胰岛素治疗安排在最后，说明大家并不是很愿意将胰岛素纳入糖尿病治疗的二线用药。