颈动脉斑块研究进展

陈锦琼 李广生

1 颈动脉斑块的形成和分类

颈动脉斑块的形成是外界环境因素和内在多基因调控异常共同作用的结果，颈动脉斑块的发展是一个动态平衡过程，即平滑肌细胞产生的胶原纤维组成斑块帽与通过金属蛋白酶等介导的基质降解之间的平衡，打破了平衡，斑块的稳定性下降，则将成为不稳定性斑块或易损性斑块[1]。在临床实践中，一般笼统的将动脉粥样硬化斑块划分为稳定斑块(硬斑块)和易损斑块(软斑块/不稳定斑块)两类，易损斑块是临床干预的对象。

所谓易损斑块，是指易于形成血栓或可能迅速进展为罪犯病变的斑块[2]。按照2003年Naghavi M等以尸检研究资料为依据提出的诊断标准，易损斑块包括五个主要特征及五个次要特征[3-4]：五个主要特征包括：①斑块内活动性炎症——斑块内单核细胞、巨噬细胞浸润，有时会有T淋巴细胞浸润。②薄纤维帽及大脂质核心：一般认为纤维帽厚度小于100 μm、脂核占斑块体积40%以上时，粥样斑块易于发生破裂。③血管内皮侵蚀伴有表面血小板凝集。④裂隙样斑块。⑤管腔狭窄大于90%。而五个次要特征包括：①斑块表面结节样钙化。②仅在血管内镜下可见的黄亮斑块。③斑块内出血。④血管内皮功能障碍。⑤血管重塑形。

但是既往研究对易损斑块的定义是针对冠状动脉而言，对于大血管的颈动脉显然不合适。最近Mauriello A等[5]通过组织病理学研究，将颈动脉易损斑块定义为纤维帽厚度＜165 μm并且巨噬细胞浸润＞25个/高倍视野，这是否合适需要后续的研究进行证实。

2 颈动脉斑块的影像学

目前在体评估颈动脉斑块性质的方法主要包括无创性(如超声、CT和MRI)和有创性(如DSA、血管内超声、血管内MRI)检查，每种检查方法各有优缺点。

2.1 超声 在各种无创检查中，血管超声是最早，也是应用最广泛的检查手段之一;超声检查可以观察血管管壁及管腔的形态，测量血管的内径、外径、截面积、管壁厚度，根据血管壁回声强弱分析血管内膜有无斑块形成，并可测量斑块大小、长度;一般低回声和等回声斑块内多含有富脂成分、坏死物质和出血，常与易损斑块有关，而高回声斑块多富含纤维和钙化，提示稳定斑块，斑块表面不规则提示溃疡形成;其不足之处在于受操作者技术熟练程度、图像的空间分辨率和组织对比分辨率的限制，对斑块内部的组织学特性评价有一定局限性。

三维超声能够重建血管的三维图像，显示血管在空间上的变化，有助于更好地区分斑块表面和血管壁的解剖结构。Heliopoulos J等[7]证实三维超声可以显著提高颈动脉溃疡斑块的检出率。

血管内超声虚拟组织成像利用不同组织不同频率信号回声强度，连同采集血管内超声成像资料的振幅，可以将不同组织成分呈现不同颜色区分纤维斑块、混合斑块、钙化斑块和坏死核心。Diethrich EB等[8]经组织病理学对照，发现血管内超声虚拟组织成像对薄帽纤维粥样斑块诊断的准确性为99.4%，钙化薄帽纤维粥样斑块为96.1%，纤维粥样斑块为85.9%，纤维钙化斑块为85.5%，病理性内膜增厚为83.4%，认为血管内超声虚拟组织成像对斑块的鉴别与组织病理学的结果有很强的一致性。Tamakawa N等[9]的研究也证实血管内超声虚拟组织成像能有效客观评价颈动脉斑块组成，而且重复性好。但是目前临床应用的血管内超声的组织分辨率为100～150 μm，对于厚度小于100 μm的纤维帽尚无法准确识别。

声辐射力脉冲成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)是一种新的超声成像方法，成像时先确定需要进行弹性检测的感兴趣区，探头发射推力脉冲，组织受力后产生纵向压缩和横向振动，收集这些细微变化并演算出横向剪切波速度值，间接反映该区域组织的弹性程度。由于血管壁、软组织、斑块、钙化的弹性度的差异，ARFI能够很好的加于区分。在Allen JD等[10]的研究认为ARFI能够识别软斑块和硬斑块，而且能够鉴别易损或稳定斑块，这给颈动脉斑块的检测提供了新方法。

2.2 多层螺旋CT 多层螺旋CT血管成像 (multi-section spial CT angiography，MSCTA)空间分辨率高，对颈动脉斑块的成分、形态、管腔的狭窄程度、斑块位置以及斑块周围组织的评价均很有价值，尤其对斑块的脂核和钙化显示较好，并且具有安全、方便、快速等特点。MSCTA容积重建(volume rendering technique，VRT)及最大密度投影(maximum intensity project，MIP)可从各个不同角度显示观察，VRT技术可对血管成像的透明度进行调节，因而可以把管壁和斑块与管腔分离观察，有利于表面规则和不规则的斑块发现。MSCTA通过对斑块密度的CT值测量可以把斑块进行分类[11]，血栓CT值约20 HU，密度均匀，位于管腔内侧面;脂质斑块CT值40～50 HU，纤维斑块50～120 HU，钙化斑块CT值＞120 HU。由于富含脂质的坏死核心、结缔组织、出血的密度有明显重叠，钙化所致部分容积效应也影响密度的测量，导致在评价斑块表面形态和组织成分处于弱势，而且放射线剂量和碘剂也限制了CTA的应用。

然而，近年来随着多层CT血管成像技术的进步，它对颈动脉斑块的成分、形态、管腔的狭窄程度、斑块位置以及斑块周围组织的评价的特异性和敏感性均有很大提高。在识别钙化斑块方面，多层CT的敏感性和特异性均达100%[12];而在识别斑块表面的溃疡的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别可达 93.75%、98.59%、96.74%、97.2%[13];在斑块成分识别上，MSCTA利用全自动分析软件可以明确标记富脂的坏死核心、钙化、出血产物以及剩余的结缔组织[14];在识别易损斑块和稳定斑块方面也有一定的可行性，比如Haraguchi K等的研究发现易损颈动脉斑块其平均CT值是(27.7±7.5)HU，而稳定颈动脉斑块其 CT 值为 (60.4±20.8 HU)[15]。

2.3 核磁共振 MRI有较高的软组织密度和空间分辨力，可以直接观察血管管壁情况，对斑块的大小、体积及斑块组成提供较为准确的信息，不但可以较准确地显示病变区域的整体解剖形态，而且可以根据斑块的信号变化判断其不同的结构成分等，有利于斑块易损性的评价。近几年随着MRI新序列的开展，对于斑块检查所采用的序列除了传统的 T1WI，T2WI，还包括了黑血技术和亮血技术。黑血技术的优势在于显示斑块的形态及其组成成分，如脂质、出血及纤维组织，不足之处是采集时间相对较长。亮血技术即时间飞越成像(Time Of Flight，TOF)，采集时间短，在显示斑块表面的纤维帽等低信号成分和鉴别斑块内出血方面出血等方面有优势。两种技术相配合提高了对颈动脉斑块检查的精确性。此外，各种靶向标记的增强MRI技术可以更精确地帮助分析斑块成分，甚至精确到细胞学水平。常用的钆造影剂和新型的超微顺磁铁氧化物(Ultrasmall Superparamagnetic Particles of Iron Oxide，USPIOs)均已经用于粥样斑块成分的显示。但MRI成像时间较长，呼吸运动、血管搏动、吞咽及不自主运动均可引起运动伪影，是目前难以克服的缺点。

各种斑块内成分在高分辨MRI中的特点表现如下：①脂质主要成分为胆固醇及胆固醇酯，T1WI和PDW为高信号，TOF像为等信号，T2WI可以显示为低、等信号。②纤维组织主要为细胞外基质，粥样斑块的纤维帽是由富含胶原的基质和平滑肌细胞组成的。TOF像为接近高信号，T1WI为等信号，PDW高信号，T2WI信号变化较大。稳定的纤维帽相对较厚而完整，而不规则、不连续的信号带与组织病理上发现的破裂、薄弱及溃疡的纤维帽一致。③钙化在各序列上均呈现低信号，但是斑块表面钙化和伸展至管腔的钙化结节由于易为黑血序列掩盖而无法判别，而亮血序列易于检测，另外较小的钙化因与脂质、坏死并存而出现混杂信号，单纯MRI影像不易判断。④出血随时间变化信号改变较大。近期出血TOF像为高信号，T1WI为等信号，PDW和T2WI可有不同变化。⑤新生血管：多采用MRI增强检查，斑块内新生血管表现为明显强化区域。⑥血栓由于形成时间不同，信号变化不定。

T1加权三维磁化强度预备梯度回波序列(T1WI-3 d-MP RAGE)属于快速容积扫描技术，具有较高的空间分辨率和时间分辨率，对脑内结构(如白质、灰质和脑脊液)的对比度良好，能三维显示人脑内部精细解剖结构，有利于显示小病灶及其细节。Hishikawa T等[16]运用 T1WI-3 d-MP RAGE与组织病理比较，对35个颈动脉内膜剥脱术的患者进行研究，在T1WI-3 d-MP RAGE序列上呈高信号的颈动脉斑块与没有高信号的颈动脉斑块比较，脂质坏死核心区显著更大，中位数分别为51.2%和49.0%(P=0.029)，呈高信号的颈动脉斑块与低信号的斑块比较有更严重的斑块内出血(P＜0.0001)，而且斑块内出血的严重程度与脂质坏死核心的大小显著相关(P ＜ 0.01)。

动态对比度增强(dynamic contrast-enhanced，DCE)MRI是一种对斑块进行定量评估的MRI对比增强技术，可量化斑块的新血管生成以及与之密切相关的斑块炎症。Kerwin WS等[17]利用DCE-MRI技术对动脉粥样硬化斑块进行定量分析，研究证实分数血浆容量 (fractional plasma volume，Vp)与微血管的面积相关，而对比剂的转移常数(transfer constant，Ktrans)与微血管的通透性相关，指明Ktrans值作为斑块炎症的定量非入侵标记，可以区分不同的斑块成分，并能对斑块进行可靠的分期，以预测斑块的进展。

3 颈动脉斑块与临床

3.1 颈动脉斑块与卒中 颈动脉斑块引起缺血性卒中的原因包括：①斑块不稳定破裂，破裂的斑块栓塞远端的血管。②斑块不断增大，直接阻塞血管。③狭窄的颈动脉使远端的灌注压下降，导致分水岭区供血不足，形成低灌注性梗死。④破裂或未破裂的斑块表面粗糙，血小板和凝血因子被激活，形成血栓。

一般认为颈动脉斑块如果具有如下特征则为易损斑块：溃疡、破损纤维帽、薄纤维帽、大的脂质核心、斑块内大量新生血管形成等，而易损斑块是脑卒中的危险因素。Saba L等[18]研究证实了破损纤维帽和同侧症状存在相关性，提示破损纤维帽可以作为潜在脑血管病的预测因子。而Takaya等[19]的研究进一步指出，对于颈动脉50-70%狭窄的患者，有薄或破损的纤维帽、斑块内出血、坏死脂质核心的比例和血管壁的厚度与后续脑血管事件的发生密切相关。Homburg PJ等[20]发现颈动脉溃疡斑块与斑块体积、狭窄程度和富于脂质的坏死核心成分显著相关，即使在轻度狭窄的患者，相反钙化与溃疡斑块没有相关性。

但是Nandalur KR等[21]的研究则提示钙化率可以作为预测卒中发生危险的指标，总斑块体积、非钙化斑块体积或钙化斑块体积与症状之间均无显著相关性，颈动脉斑块的钙化率而不是颈动脉斑块的体积与狭窄患者的病情稳定相关，特别是钙化率＞45%可能是无症状的一个界限。当然，各个试验间的结论还有不一致性，比如Saam T等[22]发现无症状性斑块和症状性斑块在富含脂质坏死核心区大小、钙化、斑块内出血发生率方面，两者间无显著性差异;与无症状性斑块比较，症状性斑块的纤维帽破裂发生率更高(P=0.007)，近管腔的出血或血栓发生率也更高(P=0.039);而且有更大的斑块出血区(P=0.003)和松散基质区(P=0.014)，以及更小的管腔面积(P=0.008)。但是在富含脂质坏死核心区、钙化、斑块内出血发生率方面则两者间无显著性差异。

3.2 颈动脉斑块与冠心病 颈动脉粥样硬化与冠状动脉粥样硬化具有共同的发病机制，颈动脉斑块的易损性可预示冠状动脉斑块的易损性。

Morito N等[23]的研究提示高斑块积分、低 HDL-C、高空腹血糖依次是预测冠状动脉狭窄和/或狭窄严重程度的前3大因素;根据ROC曲线，颈动脉斑块积分预测冠状动脉狭窄的临界值为1.9。Sugioka K等[24]的研究同样证实颈动脉斑块积分与冠心病的病变程度相关，并发现斑块积分(P=0.001)和面积狭窄率(P=0.004)与冠心病多支病变有独立的相关性。Kwon TG等[25]报道在韩国冠状动脉粥样硬化患者中颈动脉斑块发生率为30.3%(516/1705)，多因素分析提示老年(≥65岁)、高血压、颈动脉内中膜增厚(≥1.0 mm)是颈动脉斑块发生的的独立预测因素，同样发现颈动脉斑块是冠状动脉多支病变的独立预测因素。但是Takase B等[26]的研究则认为颈动脉斑块负荷不能有效预测冠脉事件，而肱动脉血流介导的内皮依赖血管舒张功能和运动负荷试验则是冠脉事件的强烈预测因子。

在颈动脉粥样斑块的成分与心血管事件相关性的一项前瞻性研究中[27]，发现局部斑块组成是未来心血管事件发生的独立预测因子。若斑块有出血或显著斑块内血管形成更易发生心血管事件;而巨噬细胞浸润、巨大脂质核心、钙化、胶原以及平滑肌细胞浸润与临床事件没有相关性。提示局部斑块出血及斑块内大量血管形成与临床事件独立相关，且可作为临床风险及药物治疗的独立因子。

3.3 其他 在对一些特殊人群的研究中，证实颈动脉斑块的发生与多因素相关。

Roepke SK等[28]的研究提示阿尔茨海默病照看者比非照看者有更高的颈动脉斑块发生率，认为在长期压力下的阿尔茨海默病照看者对急性应急的持续交感反应可能促增加了动脉粥样硬化的发生。另外的一项研究发现TSH下降增加了颈动脉斑块的发生，同时也增加了卒中的发生率，但是TSH正常与颈动脉斑块或者卒中没有相关性[29]。Kim JY等[30]在40例男性垂体功能减退症和对照组比较研究中，发现颈动脉斑块发生率显著升高(59.5% ：2.5%，P ＜0.01)，而颈动脉内中膜厚度没有差异。挪威的一项研究[31]发现在女性胰岛素原与胰岛素比值(proinsulin：insulin ratio，PIR)显著与斑块的大小相关。在一项终末期肾病患者的研究中[32]，发现颈动脉斑块与年龄、男性、甲状旁腺素、蛋白尿及颈动脉钙化显著相关;而颈动脉钙化与年龄、高血压、血脂异常、血清白蛋白、钙磷乘积、蛋白尿及颈动脉斑块显著相关。此外有报告颈动脉斑块中有更高的脂蛋白相关磷脂酶A_2及溶血磷脂胆碱的表达[33]。血钙、骨保护素也报告与颈动脉斑块相关，伴颈动脉斑块的人群与不伴颈动脉斑块的人群比较，有更高的血钙水平 (2.21±0.09 mmol/L：2.19±0.09 mmol/L，P ＜0.002)[34];而在女性中骨保护素每增加一个标准差颈动脉斑块生长1.8 mm，而男性则没有相关性[35]。

个体基因型差异与不稳定斑块的发生也有相关性，在一项早发型冠心病的非裔家族后代的遗传学研究中[36]，发现MCP-1 rs2857656 CC基因型与颈动脉粥样斑块的发生存在独立相关性;同时携带MCP-1 CC纯合基因型和CCR2 V64I杂合或纯合基因型的个体，与颈动脉硬化斑块的高发生率存在密切关系。另外的研究提示携带血小板膜糖蛋白Ⅲa基因Leu33Pro多态性的个体，可能发生动脉粥样硬化斑块破裂的风险增加[37];而国内报告ALOX5AP基因SG13S114 A/T多态性可能与动脉粥样斑块的稳定性有关[38]。

4 小结

颈动脉作为动脉粥样硬化的好发部位，位置表浅、容易检测，同时可与颈动脉内膜剥脱术中获取的斑块标本进行对比研究，目前已经成为研究动脉硬化斑块的首选部位。如何准确的判断颈动脉斑块的稳定性，理解斑块的发生发展过程，以及干预斑块的形成，需要更多的研究来进一步解答。

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