慢性乙型肝炎西药治疗浅析

刘振东

HBV感染为现代人类最为常见而严重的疾患之一，据统计，至今全球共有4亿人携带HBV。这些感染者中经5～10年左右10%演变为慢性乙型肝炎(CHB)，25%的CHB将死于肝硬化或肝癌。慢性乙型肝炎的防治形势仍然相当严峻，根据其发病机理探索和发现更为有效的治疗方法和药物，提高慢性乙型肝炎的治疗效果是当前研究的重点［1］。

1 慢性乙型肝炎发病过程

病毒复制能力与宿主免疫反应的相互作用决定了HBV感染过程，其远期后果取决于病毒复制被持久抑制时肝病的严重程度。再次感染HBV可能增加肝纤维化、肝硬化和肝癌的风险。HBV表面抗原(HBsAg)阳性与HBsAg阴性男性患者比较，其患肝癌的相对危险系数为9.6，而HBsAg和HBVe抗原(HBeAg)皆为阳性的男性患者的危险系数上升至60.2。HBeAg阳性且伴有肝硬化的患者存活率较低，说明病毒复制对HBV感染后果起关键作用，应尽可能在发病初期持续抑制HBV复制。

2 乙型肝炎的治疗

2.1 抗病毒治疗

2.1.1 干扰素 干扰素(Interferon，IFN)是机体免疫细胞产生的一种具有抗病毒、抗细胞增殖和免疫调节等生物活性的细胞因子，是目前公认有效的抗病毒药物。主要作用靶位点是HBV-DNA，抑制病毒蛋白的表达，表现为HBV及乙型肝炎e抗原(HBeAg)均可能转阴。另外，IFN-α还通过免疫调节机制，调节机体对乙型肝炎病毒的免疫应答，协助抗病毒效应。

IFN-α治疗慢性乙型肝炎疗效报道各异，且差别较显著。国内外权威报道显示：IFN-α治疗近期有效率40% ～50%，持续性病毒应答约30% ～40%，即持久的HBV-DNA和HBeAg转阴，血清ALT复常［2］。有关HBeAg阴性患者的4次随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38% ～90%，但持久应答率仅为10% ～47%(平均24%)［3］。普通 IFN-α 疗程至少1年才能获得较好的疗效［4］。临床试验表明，IFN-α只有在血清HBeAg阳性、血清低水平 HBV-DNA和丙氨酸转氨酶(ALT)持续增高、肝功能代偿良好者的患者中显示较好的疗效［5］。为了加强疗效，可在治疗开始时进行诱导治疗，即每日1次，用药0.5～1月后改为每周3次，至疗程结束［6］。

2.1.2 核苷类似物

2.1.2.1 拉米夫定(lamivudine，LMD) LMD为双脱氧核苷类似物，是逆转录酶抑制剂(全称：2'-3'-双脱氧-3-硫代胞嘧啶核苷，3TC)。与干扰素的作用机制不同，LMD不影响宿主的免疫反应，而主要抑制HBV-DNA的合成。大量临床试验表明，服用LMD100 mg/d，2～4周时血清HBV-DNA水平明显下降，12周时HBV-DNA累计阴转率90%以上，52周持续阴转率80%，HBeAg/HBeAb血清转换率为5% ～8%［7］。

2.1.2.2 阿德福韦 阿德福韦为5-单磷酸脱氧腺苷(dAMP)类似物，对乙肝病毒及其他病毒具有强大的抗病毒活性。尤其对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎有较好疗效，把拉米夫定耐药的患者分成三组，分别给予拉米夫定、拉米夫定+阿德福韦酯、阿德福韦酯治疗，在两组阿德福韦酯治疗的患者均出现明显的DNA下降。48周时，拉米夫定组未出现HBeAg和HBeAb的转换，而合用组和单用阿德福韦酯组HBeAg阴转率分别为17%和16%，HBeAg阳性者为6%和11%［8］。研究表明，阿德福韦酯对拉米夫定变异株有明显的抑制作用，在继续给予拉米夫定治疗的同时加用阿德福韦酯治疗后，能显著抑制HBV、改善肝功能、增加HBeAg的血清转换率［9］。可见，阿德福韦酯治疗出现耐药变异的发生率可能性很小，对拉米夫定变异株有明显的抑制作用，并显著改善肝功能，延长治疗时间，临床疗效将进一步提高。

2.2 免疫调节 大量研究证明，慢性乙肝存在免疫功能低下，尤其对HBV存在特异性的免疫功能低下和免疫耐受，使人体不能清除HBV。因此，在慢性乙肝抗病毒治疗中，提高机体免疫功能，打破免疫耐受是十分重要的。目前应用于慢性乙肝治疗的多为非特异性免疫调节剂，如胸腺肽、胸腺素a、多糖类物质、左旋咪唑涂布剂、抗乙肝免疫核糖核酸等等，但疗效不高。

总之，针对慢性乙型肝炎现有的治疗方法尚不能令人满意，由于患者存在多方面差异，针对不同情况，采用个体化治疗方式，选择有效的抗病毒药物，单一、联合或序贯治疗，或调整剂量和疗程，可能会进一步提高抗病毒的疗效。

［1］Wong DK，Cheung AM，O'Rourke K，et al.Effect of alpha-interferon treatment in Patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B：a meta analysis Ann Intern Med，1993，119：312-323.

［2］王耀宗.抗HBV抗HCV感染的研究动态-第51届美国肝病学会年会相关内容概述.国外医学流行病学和传染病学分册，2001，28(1)：36.

［3］Fattovich G，Farci P，Rugge M，et al.A randomized controlled trial of lympholastoid interferon-alpha in Patients with chronic hepatitis B lacking HBeAg Hepatology，1992，15：584-589.

［4］毛乾国，骆抗先，傅群芳，等.干扰素对慢性乙型肝炎抗原阴性患者的疗效及影响因素中华肝脏病杂志，2004，12：582-584.

［5］Davis GL.Hepatitis B：diagnosis and treatment.South Med J，1997，90(9)：866-871.

［6］缪晓辉.合理应用α干扰素治疗慢性乙型肝炎-2002年α干扰素治疗慢性乙型肝炎专家研讨会会议纪要.中华传染病杂志，2002，20(5)：322-323.

［7］Schiff E，Cianciara J，Karayaicin S，et al.The international lamivudine investigator group，Durable HbeAg and HbsAg serocon version after lamivudine for chronic hepatitis B.J Hepatol，2003，32：99.

［8］Marion P，H.W.Hann，P.Martin，et al.AdefoVir dipiVoxil(ADV)alone and in combination with lamiVudine(LAM)suppress YMDD mutant hepatitis B Virus replication：48 week preliminary analysis.Hepatolo，2002，36：374A.

［9］赵鸿，斯崇文.第40届欧洲肝病年会专题报道、阿德福韦酯最新研究进展.中国医学论坛报，2005，6(23)：23.