二苯乙烯苷对动脉粥样硬化作用的研究

张燕堂 张颖 商战平

二苯乙烯苷对动脉粥样硬化作用的研究

张燕堂 张颖 商战平

近年来，随着人们生活习惯的改变和水平的提高，膳食结构的改变以及人口老龄化等原因，动脉粥样硬化(AS)发病率呈现上升趋势。从中药中寻找能防治动脉粥样硬化的有效药物一直备受关注，二苯烯苷(TSG)是中药何首乌的主要有效成分，经过大量的研究证实二苯烯苷对AS具有一定的防治作用，它有抗氧化、抗肿瘤、降脂、抗炎等作用，本文通过对其动脉粥样硬化作用和机制做一综述。

二苯乙烯苷;动脉粥样硬化;综述

心血管疾病是危害人类健康最常见的病症之一，其中动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是心肌梗死、脑卒中和间歇性跛行等缺血性心脑血管栓塞性疾病的主要病理学基础。发病机制较为复杂与许多因素相关。近年来，随着人们生活习惯及水平的提高，膳食结构的改变以及人口老龄化等原因，AS发病率呈现上升趋势，因此它的危害越来越引起人们的重视［1-3］。通过大量研究，人们对AS发病机制提出不同学说，从中药中寻找能防治动脉粥样硬化的有效药物一直备受关注，为深入研究药物抗动脉粥样硬化的机制，进一步从细胞、基因及分子水平开展了基础实验研究。二苯烯苷(2，3，5，4'-2tetrahydroxy-st ilbene-2-β-Dgluco side，TSG)是中药何首乌的主要有效成分，近年来经过大量的研究证实二苯烯苷对AS具有一定的防治作用，有抗氧化、抗肿瘤、降脂、抗炎等作用，本文通过其对动脉粥样硬化作用和机制做一综述，希望给动脉粥样硬化及动脉粥样硬化相关性疾病的研究提供一些帮助。

1 改善内皮细胞功能

内皮源性NO生成减少导致内皮依赖性血管舒张功能受损是高胆固醇血症引起的血管病变和AS的早期特征［4］。在适当的治疗下内皮功能障碍是可逆的，NO作为一种理想的抗AS因子，可以提高NO浓度来改善血管内皮功能。张伟［5］等人的研究表明，不同浓度TSG给药均能显著性升高血清和主动脉组织NO水平，且TSG各剂量组之间存在量效关系。体内NO是由一氧化氮合酶催化经L-精氨酸-NO成L-胍氨酸途径中产生。一氧化氮合酶(NOS)是NO合成的关键酶，故NOS可调节NO的生成、维持正常水平的NO浓度及内皮功能。有研究表明，在一定剂量的TSG下能显著性提高血清和主动脉组织NOS水平［6］。从而起到抗动脉粥样硬化的作用。

在受到细胞外的氧化刺激后可激活细胞膜上Rac1调控的NAD(P)H氧化酶，再促使细胞浆中ROS水平增高，活性氧(ROS)可直接激活NF-κB，也可以通过氧化还原因子1或其他途径间接使NF-κB活化，NF-κB活化后即可入核，结合在靶基因的启动子上，诱导靶基因的转录。促进各种炎症介质释放而导致细胞的损伤。促进了AS的发展。研究表明［7］TSG能明显改善H2O2损伤后内皮细胞的活性，实验研究显示TSG能够下调内皮细胞过度表达的NF-κB，从而改善内皮细胞功能。

胡存华等［8］实验结果表明，TSG具有提高体外培养内皮细胞抗氧化能力的作用，主要过程是通过降低其脂质过氧化作用，提高清除氧自由基能力和提高具有保护作用的。SOD来提高细胞的抗氧化能力，达到对内皮细胞的保护作用。

还可以通过上调AS动脉壁中 eNOS和 eNOS mRNA的表达，并抑制iNOS和iNOS mRNA的表达从而促进eNOS产生的NO合成，抑制iNOS产生的过量的NO合成，而对内皮有保护作用和对血管有舒张作用，这可能是TSG抗AS的机制之一［9］。

2 抑制血管平滑肌细胞增殖

平滑肌细胞(vaecular smooth muscle cell VSMC)过度增殖是AS形成的重要步骤，它与两种因素有关:增殖和(或)凋亡率下降。最近发现在正常血管和AS各个阶段的VSMC都存在细胞凋亡［10］。有研究表明，细胞增殖与细胞的周期关系密切，细胞增殖调节最终发生在细胞的周期水平上。细胞周期存在着两个重要的限制点:G1/S和G2/M期，其中G1/S限制点是影响细胞周期的关键。通过限制点后，即使刺激信号被去除，细胞仍然会开始DNA的复制［11］。许晓乐［12］等人的研究显示，在血清刺激下，G0/G1期的细胞明显减少，进入S期、G2/M期的细胞增多，表明细胞增殖活跃。用TSG处理组与10%FBS组相比，G0/G1期比例明显增高，S期细胞减少。因此TSG可能通过阻止VSMC通过细胞周期中的G1/S限制点，使其不能进入S期来实现其抑制VSMCs增殖的作用。

3 稳定斑块作用

在正常生理条件下VEGF基本无表达，但在氧化型低密度脂蛋白、炎症因了等AS危险因素都可促进VEGF的表达［13］。有研究报道，VEGF通过炎症浸润和新生血管形成等作用促进AS损伤的进展，同时VEGF亦可刺激ICAM-1，VCAM-1、白介素和基质金属蛋白酶等AS危险因素。TSG可以抑制VEGF的表达减少AS斑块的血管新生和危险因素的产生，对斑块形成后的稳定性有一定作用，从而发挥其抗AS的作用［1］。

TSG在预防性给药后，能显著性下调血管组织中MMP-2和MMP-9的表达，降低血清TNF-α、IL-6和CRP水平。从而起到抗AS、稳定斑块的作用［14］，使其发展为成熟的动脉粥样斑块。而且还可以通过降低apoE-/-小鼠主动脉壁ICAM-1与VCAM-1的表达，抑制 apoE-/-小鼠主动脉壁粥样斑块的形成［15］。

4 抗炎作用

炎症刺激对动脉内皮粘附的增多是AS早期表现之一，细胞分子所介导的炎症细胞与血管内皮细胞的粘附作用则被认为是AS重要的始动环节［16］。细胞粘附因子是一类能介导细胞间和细胞与细胞外基质间粘附的糖蛋白，在介导单核细胞向内皮细胞方面起重要作用［17］。经过药物干预后发现，TSG可以降低细胞ICAM-1、VCAM-1的蛋白表达和mRNA表达，炎症细胞的粘附能力下降，炎症细胞向内皮下迁移粘附减少，即使AS的危险因素产生减少来影响AS的发生和发展［18］。也可以在核酸水平降低ICAM 1和VCAM 1的表达，即通过抑制炎症细胞的迁移黏附来影响AS的发生和发展［19］而且在李彩蓉等［20］的研究显示:大剂量TSG干预后能显著性降低血清TNF-α、CRP、IL-6水平，而提示TSG可能通过调节炎症因水平而预防糖尿病血管并发症的发生。为临床的治疗提供一定的理论依据。

5 调脂作用

邢淑慧等［21］临床试用首乌片治疗高胆固醇血症共178例，治疗前平均血中胆固醇值为7.05 mmol/L，治疗后平均下降到1.01 mmol/L。显效者有68例(38.2%)，改善者有42例(23.6)，无效者有54例(30%)，加重者有14例(7.9%)，有效率为61.8%。氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoproteiox-LDL)是致AS的独立危险因素，能够损伤内皮细胞，导致内皮功能障碍;趋化单核细胞至内下间隙，促进平滑肌细胞增殖，参与泡沫细胞形成;诱导大量炎症因子的生成，加速动脉硬化进程。何首乌提取物能有效抑制脂蛋白氧化［22］而其主要成分二苯乙烯苷是一种多羟基酚类化合物，其调节脂类代谢的机制可能是与抑制脂肪酶的活性有关，使得脂肪分解与吸收减少，促进脂肪排泄与转化，降低游离脂肪酸(FFA)的水平，来抑制cAMP形成，使甘油三酯酶的活性降低，在脂肪组织中脂解作用减慢，血中非酯化脂肪酸浓度下降，使用于VLDL合成及分泌的胆固醇减少，降低TG生成减少，水解相应增加。使得HDL升高来对抗ox-LDL的毒性，从而来促进组织细胞内胆固醇的清除来调节血脂的作用［23］。

6 展望

综上所述，可以看出经过大量实验研究表明，何首乌中的主要有效成分TSG具有多种药理作用，并可通过多种途径防治AS。对TSG抗氧化、抗肿瘤、降脂、抗炎进行的研究和开发，也已取得一定的进展和成果。作为纯中药，应用前景非常广阔。但目前，对TSG的研究还处于起始阶段，仍有不少问题需要进一步阐明和研究，许多研究工作需要进一步深化。比如TSG抗动脉粥样硬化作用靶点，其他方面的药理活性，如提高免疫，增强神经功能，有无长期的毒性作用等。并在现有的药物研究成果的基础上，对其吸收、分布、代谢及排泄等各个环节进行再深入细致的研究，更好的揭示其发挥药效的作用机制及物质基础，为TSG的临床开发利用奠定坚实的理论基础，希望能研制出具有治疗明确，无或小的的纯天然药物，为人类健康、生活质量、药物的生产质量及医疗水平的提高作出贡献。

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271000山东省泰安市泰山医学院校医院(张燕堂)，放射学院(张颖)，病理生理教研室(商战平)