肝性脑病诊治进展

刘本光

肝性脑病诊治进展

刘本光

肝性脑病(Hepatic encephalppathy)(以下简称HE)是临床上常见的一种由严重的肝功能失调或障碍所引起以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合征，其主要表现为神经精神异常、意识障碍、甚至昏迷。是严重肝病常见的并发症及死亡原因之一。因病因复杂，临床表现、经重程度差异很大。尽管近年医疗技术有长足进步，对HE的研究也不断深入，但其发病机制迄今为止仍不很清楚。因此对HE的治疗尚未取得根本性进展，还缺乏特异性方法，仍以综合治疗为主，本文就HE的发病机制、诊断、治疗共识作一综述。

1 肝性脑病的概念

HE是由急、慢性肝功能衰竭或各种门-体分流(porto-systemic venous shunting)引起的、以代谢紊乱为基础的、并排除了其他已知脑病的中枢神经系统功能失调综合征。该综合征具有潜在的可逆性。临床上可以表现为程度和范围较广的神经精神异常，从只有用智力测验或电生理监测方法才能检测到的轻微异常，到人格改变、行为异常、智力减退，甚至发生不同程度的意识障碍甚至昏迷。过去所称的肝性昏迷(Hepatic coma)，在现在看来只是HE中程度严重的一期，并不能代表HE的全部。

2 肝性脑病的发病机制

HE发病机制迄今尚未完全阐明，目前已提出多种学说。其中高血氨学说［1］、假性神经递质学说［2］较得公认。高血氨学说:氨对中枢系统的毒性作用主要是干扰脑能量代谢，其次还可影响中枢兴奋性神经递质如谷氨酸及抑制性神经递质谷氨酰胺、γ-氨基丁酸(Gama-aminobutyric acid，GABA)的平衡而产生中枢抑制效应。假性神经递质学说:如当鱆氨与苯乙醇胺取代了正常神经递质时，则神经传导发生障碍。GABA受体复合物的作用、支链氨基酸与芳香族氨基酸比列失衡、脑细胞水肿、星形细胞功能失调、硫醇、短链脂肪酸毒性、锰沉积等也参与其发生［3］。

3 肝性脑病的诊断

除肝功能异常，如胆红素升高、酶胆分离、凝血酶原活动度降低等。有助于HE诊断的检查包括:

3.1 血氨 正常人空腹静脉血氨为6～35ug/L(血清)或47～65ug/L(全血)。在B型、C型HE时血氨升高，而A型HE的血氨常正常。

3.2 血浆氨基酸失衡 支链氨基酸减少、芳香族氨基酸增高，二者比值≦1(正常＞3)，但因需要特殊设备，普通化验室无法检测。鸟氨酸氨基甲酰转移酶(OCT)为肝脏的一种特异性酶，参与尿素循环，主要由肝脏线粒体产生，其含量约占血清OCT的99%。OCT是由322个氨基酸组成的三聚体，分子量为260 000，至今尚未证实存在有同工酶当肝细胞受损时，该酶被释放入血，引起血清OCT活性的升高，故OCT可作为监测肝细胞损伤的特异性指标［4］。

3.3 神经精神和智能测试 对轻微型HE的诊断有重要帮助。目前该测试方法有多种，但多数受患者年龄、性别、受教育程度影响。

3.4 神经生理测试

3.4.1 脑电图检查，脑电图的变化对HE并非特异性改变，HE的MHE常在生化异常或精神异常出现前脑电图就已有异常［5］。主要表现为节律变慢。这种变化通常先出现在两侧前额及顶部，逐渐向后移。在尿毒症性脑病等其他代谢性脑病也可以有同样的改变，但变化的严重程度与临床分期有很好的相关性。

3.4.2 诱发电位的检测，诱发电位有多种，但其中以内源性事件相关诱发电位P300诊断HE的敏感性最好。但由于受仪器、设备、专业人员的限制，仅用于临床研究中。

3.4.3 临界闪烁频率(Critical flicker frequency，CFF)的检测，该方法原用于检测警戒障碍患者的临界闪烁频率，可反映大脑神经传导功能障碍。近来在217例西班牙肝硬化患者及健康人群的对照研究中发现，CFF可敏感地诊断出轻度HE(包括轻微HE及HE1期)，具有敏感、简易、可靠的优点。但由于CFF诊断MHE的检测刚刚起步，其诊断价值仍需进一步的临床应用才能做出更客观的评价。

3.5 影像学检查 颅脑CT及MRI可发现脑水肿、排除脑血管意外、颅内肿瘤等疾病。锰沉积可造成星形胶质细胞结构的改变，在头颅磁共振检查中可发现额叶皮质脑萎缩、苍白球、核壳内囊T1加权信号增强。

4 肝性脑病的治疗

HE是多种因素综合作用引起的复杂代谢紊乱，应从多个环节采取综合性的措施进行治疗。并根据临床类型、不同诱因及疾病的严重程度设计不同的治疗方案。早期识别、及时治疗是改善HE预后的关键，因此在确定MHE存在时就要积极治疗。

4.1 去除诱因

4.1.1 传统的观念认为 限制蛋白质的过量摄入，目的在于可减少肠道产氨、防止HE的恶化。HE患者需控制饮食中的蛋白质摄入量，但应注意防止出现负氮平衡，增加感染及其他并发症的危险。因为HE患者常已有负蛋白质消耗，有营养不良，严格限制蛋白摄入虽能防止血氨升高，但可使患者的营养状况进一步恶化，加重肝损害、增加死亡的风险。而正氮平衡有利于肝细胞再生及肌肉组织对氨的脱毒能力。所以应以植物性蛋白为主或动、植物混合性蛋白饮食结构为佳，其次是牛奶蛋白，因植物蛋白含甲硫氨酸和芳香族氨基酸较少，而支链氨基酸较多，且能增加粪氮的排出;同时植物蛋白中含有非吸收的纤维素，经肠菌酵解产酸有利于氨的排出。尽量避免用动物蛋白(致脑病作用最强)。蛋白质摄入应控制有学者认为40～70 g/d。最近Cordoba等［6］对30例发作型HE进行的临床随机对照研究，显示14 d的观察期内低蛋白饮食组(蛋白摄入量由0 g/d，3 d后曾至12 g/d，以后每3天倍增一次，至最后2 d增至每日1.2 g/kg)与正常蛋白饮食组(每日1.2 g/d)比，HE发作无明显差异，两组患者的蛋白合成率相当，但低蛋白组患者蛋白分解率明显增高。欧洲临床营养代谢协会2006年修订的《肝病肠内营养指南》建议肝病患者每日供应非蛋白热量每日146～167kJ/kg(35～40 kcal/kg)，并给予每日1.2～1.5 g/kg的蛋白摄入。口服或静脉补充必须氨基酸及支链氨基酸有利于调整氨基酸的比例的平衡、促进正氮平衡，增加患者对蛋白的耐受性。同时要予足够的热量每146～167 kJ/kg(35～40kcal/kg)，以碳水化合物为主。不能进食者可予鼻饲，必要时可予静脉营养补充。

4.1.2 食管曲张静脉破裂大出血后可诱发成HE。预防及治疗消化道出血很重要，有出血倾向者可使用维生素K或输鲜血、凝血因子、血小板或冻干凝血酶原复合物。对于肝硬化患者，预防食管静脉出血最根本的办法是降低门脉高压或治疗静脉曲张，一旦出血应及时止血，纠正贫血、清除肠道积血，止血后要迅速扩容及使用止血药，绝对卧床，尽量减少搬动，防止再出血。常规给予患者H受体阻断剂或质子泵抑制剂或硫糖铝作为二线治疗，以预防因应激性溃疡所致的酸相关性胃肠道出血。缺氧和肾前性尿毒症者，应积极救治有利于控制HE;积极控制感染、纠正水电解质紊乱、消除便秘、改善肾功能等亦为控制HE所必须的基础治疗。

4.1.3 预防及控制各种感染，肝硬化患者广泛侧支循环的建立，有利于肠道细菌的扩散(移位)，易发生肠道感染、自发性腹膜炎、败血症等，加重或诱发HE。早期有效抗菌治疗，能有效控制感染，而且对HE的复醒有很大帮助，应结合细菌培养选择抗生素，如没有培养结果可根据临床经验选择抗生素，主要选择对肝功能无损害、三代头孢菌素或氟喹诺酮类等抗生素，也可配合氨基糖苷类。过去常用口服吸收很少的氨基糖甙类抗菌药如新霉素来抑制结肠细菌的过度生长，但仍有耳、肾毒性的风险，且对小肠黏膜的功能有影响;甲硝唑可抑制肠道厌氧菌、改善HE，但长期服用可能会导致肠道菌群失调、胃肠道不适或神经毒性;非氨基糖甙类抗菌药利福昔明(rifaximin)是利福霉素的衍生物，具有广谱、强效的抑制肠道内细菌生长，口服后不吸收，只在胃肠道局部起作用。研究显示，利福昔明550 mg，2次/d，持续6月，与安慰剂相比能显著预防HE的发生。在治疗慢性HE时，利福昔明与乳果糖、新霉素效果相当或更优，且对听神经及肾功无毒性［7、8］。

4.1.4 避免药物使用不当诱发昏迷肝硬化时，药物在体内半衰期延长，清除减少，肝病患者大脑对有害物质的耐受力下降，多数不能耐受麻醉、止痛、安眠、镇静等药物。特别是Ⅰ、Ⅱ期HE患者，常有兴奋、躁狂现象，应避免在此时使用巴比妥类及地西泮类药物，更不宜使用吗啡类强力镇静药。如因治疗需要，必要时可减量使用(常量的1/2或1/3)地西泮、东莨菪碱，并减少给药次数。异丙嗪、氯苯那敏(扑尔敏)等抗组胺药有时可作为安定药代用。

4.2 针对发病机理采取的措施

4.2.1 减少肠内毒物的生成和吸收。引起HE的毒性物质主要来自肠道，氨50%左右产生于结肠细菌，因此清理肠道是减少氨及其他毒性物质产生和吸收的快速、有效方法，在HE的防治中非常重要。可导泻或灌肠，口服或鼻饲25%硫酸镁30～60 ml导泻;亦可用不吸收的双糖如乳果糖300～500 ml，加水500 ml进行灌肠，尤其适用于门-体分流性HE。有研究认为，在常规抗肝昏迷的基础上，加用结肠净化来治疗HE效果较好，故不失为治疗HE的有效措施。

4.2.2 降低肠道pH，抑制肠道细菌生长。不吸收双糖的应用:如乳果糖(Lactulose)、乳山梨醇(Lactitol)。乳果糖是人工合成的含酮双糖，由于人体消化道内没有分解乳果糖的酶，所以在胃及小肠内不被分解和吸收，至结肠后被肠道细菌酵解生成低分子的乳酸、醋酸，使肠腔pH降低，减少NH3的形成并抑制氨的吸收;不吸收双糖在肠道中分解产生的有机微粒可增加肠腔渗透压，再加上其酸性产物对肠壁的刺激作用可产生轻泻的效果，有利于肠道内氨及其他毒性物质的排出;不吸收双糖做为益生元在结肠内还可抑制氨、产尿素酶细菌的生长，减少氨的产生。不良反应主要是腹部不适、腹胀、腹痛、食欲下降、恶心、呕吐、腹泻等。不吸收双糖的杂糖含量低(2%)，对于有糖尿病或乳糖不耐症者亦可应用。但有肠梗阻时禁用。应用剂量为(30～45)ml/次，维持稀软大便(2～3)次/d，粪pH(5～6)为宜临床经验表明用非吸收双糖治疗的肝性脑病患者约70%病情改善。单用效果不佳者，可改用或合用利福昔明作为“补救”治疗［9］。

4.2.3 口服抗生素应用肠道不吸收或吸收很少的抗生素抑制细菌生长，减低肠道氨的产生。口服新霉素(2～4)g/d或口服巴龙霉素、去甲万古霉素;口服甲硝唑0.2 g，4次/d，疗效和新霉素相同，用于肾功能不良者。利福新明是利福霉素的衍生物，临床研究较多，口服用药不吸收，耐受性好，副反应少。Williams等［10］对利福新明进行了多中心随机双盲对照临床研究，43例轻中度HE患者口服(600、1200、2400)mg/d，治疗7天后，3种剂量组的PSE指数均获显著改善，且疗效与剂量呈正比。该药可作为肝性脑病的一线治疗用药，尤其适用于对新霉素不能耐受者或伴有肾功能不全等。含双歧杆菌、乳酸杆菌的微生态制剂可通过调节肠道菌群结构，抑制产氨、产尿素酶细菌的生长。这些微生态调节剂能抑制致病菌对肠上皮细胞的黏附，阻止致病菌侵袭正常细胞，调整肠道上皮细胞间的连结，降低其通透性，减少肠腔内的抗原物质、内毒素等进入肠黏膜固有层，从而改善肠上皮屏障功能，减轻肠道组织损伤［11，12］

4.3 促进体内氨的代谢清除的药物

4.3.1 门冬氨酸-鸟氨酸(L-ornithine-L-asparte，OA)这种二肽是最近3年临床应用的最新药物。鸟氨酸作为体内鸟氨酸循环的底物，能增加氨基甲酰磷酸合成酶(Carbamyl phosphatesynthetase)和鸟氨酸氨基甲酰转换酶(Ornithinecarbamyl transferase)的活性，其本身亦是尿素循环的重要基质，促进尿素的合成;门冬氨酸作为谷氨酰胺合成的底物，可促进谷氨酰胺合成酶(Glutamine synthetase)的活性参加三羧酸循环，促进体内的尿素循环(鸟氨酸循环)在转化为谷氨酸、谷氨酰胺的过程中可消耗血氨。因此，门冬氨酸-鸟氨酸可促进脑、肝、肾消耗和利用氨合成尿素、谷氨酸、谷氨酰胺而降低血氨。门冬氨酸还参与肝细胞内核酸的合成、间接促进肝细胞内三羧酸循环的代谢过程，以利于肝细胞内核酸的修复。临床研究显示［13～15］，与安慰剂对照组相比，20 g/d OA 静脉注射，可明显降低空腹血氨、餐后血氨，并改善HE患者的精神状态分级。口服OA亦可改善HE患者数字连接试验、扑翼样振颤及EEG的检查结果。急、慢性HE在24 h内可给予40 g，清醒后逐渐减量至20 g/d，加溶液中静脉输注。由于静脉耐受方面的原因，每500 ml溶液中OA药量不要超过30 g。输入速度最快不要超过5 g/h，以免引起恶心、呕吐等不良反应。

4.3.2 精氨酸 是肝脏鸟氨酸循环合成尿素过程中的中间产物，可促进尿素合成，间接参与氨的清除。精氨酸10～20 g加入葡萄糖液中静脉滴注，1次/d，此药可促进尿素合成，因药呈酸性，可酸化血液、减少血氨对中枢的毒性作用。适用于血pH偏高的患者。

4.3.3 苯甲酸钠 可与肠内残余的氮质如甘氨酸或谷氨酰胺结合，形成马尿酸，经肾脏排出，因而可用于降血氨治疗，它不影响肠道运动功能，对有腹泻而不能应用乳果糖者较为适用。剂量为2次/d，每次口服5 g。近年推出L-鸟氨酸和苯乙酸盐结合发挥两者优势的新制剂。

4.3.4 L-肉毒碱(LC)化学名为β-羟基-r-三氨基丁酸，LC是蛋氨酸和(或)赖氨酸的降解产物，在肝细胞内作为载体，转运短链脂肪酸跨越线粒体膜，增加线粒体ATP水平，促进氨与尿素结合，降血氨及大脑氨水平。Malaguarnera等［16］把120例HE患者随机采用LC组或安慰剂组，并治疗60天。治疗组30天后血氨较安慰剂组有所降低，临床症状明显好转，60天后两组差异更明显，NCT-A指标也获明显改善，LC具有显著治疗效果。

4.3.5 谷氨酸 谷氨酸钠、谷氨酸钾可作为谷氨酰胺合成的底物而降低血氨，并能调整血钾和血钠的平衡。但近年来认为谷氨酸盐只能暂时性降低血氨不能通过血脑屏障，不能降低脑组织中的氨，且可诱发代谢性碱中毒，反而加重HE;另外，脑内过多的谷氨酰胺产生高渗效应，参与脑水肿的形成，不利于HE的恢复。因此，目前临床上已不再推荐使用。

4.3.6 支链氨基酸(BCAA)口服或静脉注射以BCAA为主的氨基酸混合液，在理论上可纠正氨基酸代谢的不平衡，减少大脑中假性神经递质的形成，但对门体分流性肝性脑病(PSE)的疗效尚有争议。Koretaz等对556例应用BCAA治疗的HE患者进行了详细分析，结果显示应用BCAA对HE患者改善脑病及提高生存率没有明显疗效。BCAA静脉输注，其价值仅在于营养作用，因为肝硬化患者80%为营养不良，仅20%营养状况良好，营养不良与肝病严重程度密切相关，并对临床预后有重大影响，故认为BCAA对HE患者纠正负氮平衡，提高血浆蛋白质及改善营养状况有一定作用。每日250～500 ml，静脉输注。

4.4 拮抗假性神经递质 内源性苯二氮卓类似物与抑制性神经递质γ-氨基丁酸受体结合对中枢神经系统产生抑制作用是HE发生机制之一。理论上应用该受体拮抗剂氟马西尼(flumazenil)治疗HE是可行的，苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼起效作用快，半衰期短，近10余年临床研究共识为对急性或亚急性HE发作有遏制效果，但不推荐常规应用。Als-Nielsen等［17］的13个随机双盲对照研究显示，氟马西尼与安慰剂相比具有促醒的作用，可以短期改善HE，但对HE的恢复和生存率没有影响。因此，目前只在曾用过苯二氮卓类药物的HE患者考虑应用;多巴能神经递质的活性降低也是HE的机理之一，但在临床对照研究中应用溴隐亭、左旋多巴，除可部分改善患者椎体外系症状外，并未能给HE患者带来更多效益。

4.5 改善脑损伤药物 纳洛酮是吗啡样物质的特异性拮抗剂，与吗啡受体的亲和力大于β-内啡肽等吗啡样物质，并能迅速通过血-脑脊液屏障，从阻断β-内啡肽对精神及意识状态的抑制作用，对HE患者有显著催醒作用［18］。而且能明显改善NCT、DS检测结果，同时其催醒时间和操作能力提高程度与纳洛酮剂量有关，说明纳洛酮对HE转归有良好作用，且在临床应用过程未发现明显不良反应。

4.6 锌制剂 锌是催化尿素循环酶的重要的辅助因子，肝硬化患者，尤其是合并营养不良时常常存在锌缺乏。口服锌制剂还可以减少肠道对二价阳离子如锰的吸收。Katayama［19］临床上给HE患者补锌600 mg/d，发现可使血氨降低，锌制剂治疗HE的临床作用受到重视，对于锌治疗HE的疗效，还有待进一步研究。

4.7 纠正水、电解质和酸碱平衡、基础治疗 低血钠、低血钾、高血钾、碱中毒均是诱发HE的重要因素，应根据血电解质水平及血气分析结果积极予纠正。应根据前1 d的尿量决定每日补液量(尿量+1000 ml)，总量应控制在2500 ml之内，并给予足够维生素B、维生素C、维生素K、ATP和辅酶A等，有助于改善脑的能量代。

4.8 根除幽门螺杆菌(Hp)治疗 近年来研究发现幽门螺杆菌(Hp)感染在HE患者中更常见，其机制不明。抗Hp治疗后，感染者HE症状好转，而未感染者无改变。因此有学者认为肝硬化患者，尤其是肝功能失代偿期的年轻患者中，Hp感染与HE有一定的相关性。

4.9 保护脑细胞功能、防治脑水肿 昏迷的患者应加强球结膜的观察，并注意控制输液量，以防出现脑水肿，一旦出现应积极脱水治疗，用静脉滴注高渗葡萄糖、甘露醇等方法。

4.10 基础疾病的治疗 HE很多是由于慢性肝病引起，慢性肝病多数是由慢性病毒性乙型肝炎引起的，用核苷(酸)类似物抗病毒治疗，是目前国内外热门研究课题，核苷(酸)类似物抗病毒药物目前用得比较广泛的是拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定。此类药通过抑制HBV-DNA相关酶的聚合或转录，减轻或消除肝脏的炎症、坏死、促进肝细胞再生，有助于恢复肝脏的代谢、解毒功能。拉米夫定通过抑制HBV-DNA聚合酶迅速减少人体乙肝病毒的载量，疗效确切［20］。用法:100 mg，1次/d。但YMDD变异在治疗6个月后开始出现逐年增高，出现拉米夫定耐药，并停药后反弹困扰着临床。阿德福韦酯通过竞争脱氧腺苷三磷酸底物和终止病毒DNA链延长而抑制HBV-DNA多聚酶或转录酶。常用于拉米夫定耐药者，或者与拉米夫定联合［21］。用法:阿德福韦酯10 mg，1次/d，拉米夫定100 mg，1次/d。替比夫定目前欧洲地区研究表明除具有拉米夫定效果，还具有较强的降酶作用。用法:600 mg，1 次/d。

4.11 人工肝支持治疗 分子吸附再循环系统(MARS)是目前最常用的人工肝支持疗法，可分为非生物型、生物型及混合型三种，目前临床上广泛应用的主要是非生物型，包括血液透析、血液滤过、血浆置换、血液灌流、血浆吸附等方式。作用机制是它能部分清除患者体内中分子量以上的毒性物质，如胆红素、内毒素、胆酸、肿瘤坏死因子、补体激活物等多种血管活性物质［22］。同时还能提供肝细胞再生的条件和时间，也是等待肝移植患者的过渡疗法，但治疗前应该对患者病情进行认真的评估。

4.12 肝移植及肝细胞移植 对于内科治疗不满意的各种顽固性、严重HE，随着移植技术的进步和抗排斥技术的发展，肝移植的生存率明显提高，对于慢性HE患者肝移植及肝细胞移植不失为一种有效的治疗方法。

4.13 门-体分流栓塞术 门-体分流栓塞术采用介入或手术永久性或暂时性部分或全部阻断门-体分流，可改善HE临床症状和体征，降低血氨，改善脑电图。但由于门脉高压的存在，可增加消化道出血的风险，应权衡利弊。

综上所述，HE病情严重，进展迅速，病死率高，预后差。临床治疗十分棘手，应结合患者具体情况，针对不同患者的发病相关因素和环节采取综合、个体化和全程的治疗方案，特别是轻微肝性脑病患者虽多无明显症状及体征，但患者可能会有日常活动中操作能力的降低或睡眠障碍。能及早警惕、检查、治疗，力求进一步提高患者生存率。

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