直肠癌根治术后局部复发的诊断与治疗

吴小剑 宋盛平

中山大学附属第六医院（广东省胃肠肛门医院）结直肠外科

直肠癌根治术后局部复发，是指直肠癌根治性手术后原发肿瘤部位或手术野范围发现的与原发肿瘤病理相同的癌灶，又称局部复发型直肠癌（locally recurrent rectal cancer，LRRC）。LRRC进展迅速，对于未行治疗的患者，中位生存期仅3～8个月，如仅给予放疗和(或)化疗而无手术治疗，中位生存期则为12～15个月。自从1982年Heald提出TME这一里程碑式的手术原则之后，中低位直肠癌手术方式有了很大的进步，直肠癌根治术后局部复发率已经有了明显下降。但直肠癌局部复发仍然一直是直肠癌治疗领域的难题，且是患者死亡的主要原因之一。

1 LRRC的分型与分期

LRRC的分型最初由Moore等提出，目的在于通过区分复发位置来制定手术策略，还可以作为考察疾病预后的因素。具体根据盆腔受累的解剖部位分为中心型（包括吻合口、直肠系膜、直肠周围软组织和腹会阴联合切除术后会阴部)、前向型(侵及泌尿生殖系包括膀胱、阴道、子宫、精囊腺、前列腺）、后向型(侵及骶骨、尾骨)和侧向型(侵犯骨性骨盆或盆壁软组织包括髂血管、输尿管、侧方淋巴结、盆腔自主神经以及盆侧壁肌肉)、定位的依据是术前影像学检查结果和复发手术的探查结果、LRRC的这一分型已为国内外研究单位广泛采用。

迄今，LRRC的分期还没有一个公认的标准，Suzuki等将盆壁划分为前、后、左、右4处，根据术中提示的肿瘤固定于盆壁的个数，将其分为F0～F3期，F0：未侵及；F1：1处累及；F2：2处累及；F3：3处或3处以上累及。它是目前国外相关研究中较常见的分期方式。Valentini等提出的分期标准与之相似，但基于CT影像检查所见，而且他们提到肿瘤的固定度是一个独立的预后因素。Wanebo等则根据肿瘤侵犯程度，参照UICC的TNM分期，将LRRC分为TR1～TR5期。

2 LRRC的危险因素

LRRC的危险因素很多，而报道最常见的是根治术后环周切缘（circumferential resection margin，CRM）阳性和远切缘阳性。

CRM定义为横切面的肿瘤外缘距放射状切缘的最小距离，CRM阳性的具体数值仍有争议，多数人认为是1 mm或2 mm。有术前放化疗的情况下，CRM阳性的合适定义是肿瘤外缘距放射状的切缘小于1 mm。CRM实际上反映了手术的根治程度，故它对患者的远期生存以及肿瘤的局部控制都有着重要的影响。CRM的意义国外已经有很多相关报道，遗憾的是，目前，国内绝大多数胃肠疾病单位尚未将其列入病理学检查的项目。腹会阴联合切除术后CRM阳性率较高，也许是造成术后局部复发率较高的原因之一。Tilney等分析多个中心1 430例直肠癌手术患者发现，521例腹会阴联合切除术后CRM阳性率为17.6%，而794例低位前切除术后CRM阳性率仅为6.7%。

根治术后远切缘阳性亦是直肠癌局部复发的重要影响因素，未行新辅助治疗的直肠癌其远切缘距肿瘤小于1 cm是复发的危险因素之一。而在新辅助治疗联合TME原则手术的情况下，无瘤切缘小于1 cm似乎并未增加局部复发率。另外，肿瘤分期高、分化不良、侵犯淋巴管和血管以及医生的操作水平等，也是局部复发的危险因素。

3 LRRC诊断进展

3.1 临床表现

70%的LRRC发生于术后2年内，85%发生于术后3年内。23%～30%患者的复发并无症状，仅于术后常规随访检查时被发现，并且有40%～50%的患者局部复发时伴随同步的远处转移灶。LRRC最常见的部位是吻合口、会阴部、骨性骨盆(包括骶前及骶骨、骨盆侧壁)、盆内邻近脏器和淋巴结及腹膜。通常，LRRC临床表现与形式因前次手术的不同异。

初次手术为低前切除术等各种保肛手术者，LRRC的诊断并不困难，以吻合口复发最多见，多数为腔外复发浸润吻合口，而黏膜相对正常，易侵及盆腔内邻近脏器或组织；也有少数为吻合口腔内复发。临床上常表现为便血、便频、里急后重或排粪习惯改变等；指检常可扪及直肠肿块，指套血染、低前切除术后定期复查并行直肠指检可及时发现大部分复发病例。

初次手术为Miles术者，LRRC主要为会阴部复发，包括会阴部软组织、男性前列腺及女性子宫阴道等、最常见的症状是骶神经丛刺激症状，如会阴部、骶尾部疼痛，并可向臀部或下肢放射，引起类似坐骨神经痛的症状。但部分患者术后发生炎性肉芽肿及术后纤维化，在会阴部或经阴道可扪及肿块或硬结，因此，有学者认为，会阴部肿块对复发无鉴别意义。会阴部窦道经久不愈也提示复发的可能。复发严重者由于侵犯输尿管、膀胱、阴道等，出现相应的泌尿系统症状(尿血及排尿困难)或阴道流血。淋巴受侵可导致下肢水肿。

3.2 实验室检查

目前尚未发现特异的结直肠癌抗原。临床工作中，最有诊断价值的是癌胚抗原(CEA)的检测，其主要对判断疗效、估计预后、监测术后复发有一定价值。有40%～60%的结直肠癌患者血清CEA高于正常。术前血清CEA值不高，术后如升高，常预示结直肠癌已有转移，预后较差；术后1个月CEA仍未下降至正常，提示存在隐匿性转移灶或早期复发；如果CEA术后已转回正常又再升高，表示发生转移或复发。当然，单纯发现CEA升高不能诊断复发和转移，必须进一步检查，包括电子结肠镜、盆腔CT或MRI等。临床上约半数患者复发是由CEA升高所提示，通常复发者CEA升高要比临床症状出现早5～7个月。另一肿瘤标志物糖抗原CA19-9在监测结直肠癌的复发上要早于CEA，两者合用，敏感性更高，CA19-9对估计预后也有一定意义。

3.3 影像学诊断

CT在直肠癌的诊断、术前评估、术后监测等方面正在发挥着越来越重要的作用。CT能显示直肠壁有无局限性增厚及其增厚程度，肿瘤向肠壁外浸润的范围，有无侵犯邻近器官、淋巴结转移或远处转移、若CT表现为骶前软组织阴影、肿块形态不规则、边缘模糊、肿块呈偏心性，是诊断局部复发的重要依据。如侵犯膀胱、引起邻近骨质破坏或随诊过程中肿块逐渐增大即可诊断。但是，CT对于鉴别术后形成的瘢痕组织团块有一定的困难，具体来讲，对于侵犯梨状肌、骨盆侧壁，骶前筋膜或者骶骨的病变，CT并不能很好地分辨。

MRI具有优良的软组织对比度，多平面直接成像可直观地了解肿瘤起源、范围及其侵犯的结构。其能从3个方向检查盆壁，很好地显示直肠癌术后复发情况，对器官侵犯的探查比CT更精确。在T1加权（短TR，短TE）像上，肿瘤呈低或略低信号的软组织肿块影，在T2加权（长TR，长TE）像上，肿瘤呈高信号，接近或超过脂肪组织的信号强度，并可被造影剂强化，陈旧的纤维组织T1、T2均为低信号，其内血液供应少，不被造影剂强化，明显不同于复发癌灶。因此，对于鉴别术后复发早期病灶与手术区域瘢痕，MRI比CT更准确。据报道，其诊断LRRC敏感性接近95%，特异性为76%～100%。但3～6个月的纤维瘢痕或炎性组织与复发癌灶在MRI上也较难区分，因其均为T1低信号，T2高信号，也往往需要依赖随访观察或其他辅助检查来鉴别。

PET-CT糖类似物质18F-DG可被迅速转运入肿瘤细胞内，而且不会被分解。因此，正电子发射计算机断层代谢显像通过经核素标记的18F-DG在组织内的聚集，利用PET-CT来早期发现肿瘤。北美加利福尼亚PET-CT影像中心对134例结直肠癌术后患者用18F-DG进行监测，手术至检测间隔时间平均为22个月，其中115例同时与CT检查对比，结果提示，PET-CT对诊断术后复发的敏感性为95%（96/101），特异性为79%（11/14）；CT则分别为78%（79/101）和50%（7/14）；该组患者病理显示，除肝脏和肺外，在骨盆、腹部、后腹膜和其他部位的复发性肿瘤，PET-CT比CT更敏感。Whiteford等报道了一组105例结直肠癌患者，将PET-CT与腹部CT加结肠镜检查结果相对照，证实前者检测结直肠癌转移和复发的敏感性高于后者，并有助于在术前选择合适的手术方式。

3.4 病理学检查

尽管有上述诊断方法，病理学的诊断仍然非常重要。由于超声波受肠腔气体干扰大，因此，B超引导下穿刺活检诊断直肠癌术后复发存在一定困难。与B超相比，CT对盆腔病灶的敏感性更高，更容易判断肿瘤的部位及与周围组织的关系，可方便地测量癌灶大小及与骶尾骨的距离，能准确地指导穿刺活检。目前，有些单位采用切割针穿刺，可获得一细条肿瘤组织送病理检查，准确率更高。

4 LRRC的多学科综合治疗

LRRC的治疗一直是一个难题。很多患者就诊时，肿瘤已经很难完整切除，单纯放化疗只能减轻症状，而不能改善患者的生存期。单纯行姑息手术的患者，其中位生存期也仅有11个月左右。因此，LRRC总体预后较差，对LRRC的治疗必须是多学科的综合治疗。

根据近年报道，L C C R的5年生存率为30.0%～54.2%，其中能够做到R0切除者其5年生存率更可达到48.4%～72.4%。可以说，手术的根治程度是影响患者生存和局部控制的关键。术前放化疗的目的在于缩小肿瘤体积。提高手术可切除率以及R0切除率；术中放疗主要是针对手术切缘可能残存的癌细胞。

4.1 新辅助治疗

约有一半的LRRC患者在诊断时已经发现难以手术切除，即使经过影像学检查后初步确定可以切除的患者，仍有相当一部分患者在开腹后发现肿瘤太大或侵犯重要结构而无法继续手术。因此，针对LRRC进行新辅助治疗的目的在于减小肿瘤体积、尽可能降低分期、利于手术切除。有研究认为，术前放化疗能使手术可切除率从原来的29.2%升高至64.9%，且能提高R0切除率。但是，目前关于术前放化疗的效果评价还停留在回顾性分析阶段，没有更为科学的前瞻性对照试验的支持。

LRRC新辅助治疗中的化疗，长期以来都是氟尿嘧啶（5-FU）联合甲酰四氢叶酸（LV）；近年来，也有单独使用卡培他滨或联合奥沙利铂的治疗手段。我国学者最近利用卡培他滨联合长程放疗治疗无法切除LRRC的报道显示，完全有效和部分有效率分别为8.3%和51.4%，70例患者中有18例得以手术切除。将来应该会有更多的研究关注奥沙利铂、卡培他滨及伊立替康等药物在LRRC新辅助治疗中的作用。

LRRC新辅助治疗的核心是放疗。目前，Mayo Clinic推荐的方法是：如患者之前未行任何形式的放射治疗，可以对其行体外照射治疗，总量累计50.4 Gy，同时辅以化疗，外科手术安排在最后一次放疗后6～8周，以增加肿瘤反应的效果。这段时间的间隔也为以后进行术中放疗提供条件。如患者之前曾行盆腔照射治疗，则术前再照射治疗的累计剂量控制在20～30 Gy，研究显示，其放射毒性反应率为12%～21%，尚能接受。患者初始照射累计不超过55～64 Gy都可以行再照射治疗。但是迄今，再放射治疗还没有一个明确的窗口期。

4.2 术中放疗（IORT）

IORT是目前LRRC治疗研究较热门的领域。多年以来，大部分研究认为，IORT联合术前放化疗能够提高患者生存率和局部控制。而少数认为，是否术中放疗，对LRRC的综合治疗效果无差异。Bouchard等认为，是否使用术中放疗是由手术时的切缘情况决定的，术中冰冻标本的无瘤切缘如大于5 mm，就不需要行IORT。如果某些部位无瘤切缘太短，虽然也是做到了R0切除，仍然需要对这个区域行剂量为750～1 250 cGy的IORT治疗；R1切除则一般给予1 000～1 500 cGy剂量；R2切除时，如肉眼残余肿瘤最大直径小于2 cm，给予1 500 cGy剂量，大于2 cm时，剂量增加至2 000 cGy。IORT的主要优点在于其对肿瘤部位集中照射，全身和局部的并发症均较少。在剂量相同的情况下，IORT的生物学效果是体外照射的2～3倍。IORT的方式有两种，一种是采用普通的体外照射方式；另一种为近距离照射方式。目前，近距离照射治疗方法中有人利用装管后在术中将放射源置入预定部位，在局部发挥作用。IORT的常见不良反应包括输尿管狭窄(6%)及周围神经病变(16%～34%)。

4.3 外科手术

LRRC手术的首要目的在于达到肿瘤的R0切除，所以，有时需要同时切除邻近脏器。能否达到完整的手术切除是所有预后因素中最重要的一个。据报道，有30%～60%的患者最终可以实现R0切除。手术的第2个主要目标在于尽可能保留邻近未被侵犯的脏器，以提高患者的术后生活质量。满足手术条件时，开腹后首先探查，如发现腹膜种植或之前未发现的肝转移，则应放弃治愈性手术，考虑姑息治疗。截至目前，最大病例数的研究来自Hahnloser等的报道，394例LRRC患者，显示了R0切除比R2切除在生存率方面的优势（22%比14%）；同时还发现，手术的不同激进程度（如局限性切除对比整块。多脏器切除）患者在生存率方面并无明显差异。

能否施行根治性手术，取决于患者的自身情况（男性、高龄、前次手术为腹会阴联合切除术、癌胚抗原水平高以及有疼痛症状）及肿瘤情况（晚期原发肿瘤、肿瘤部位和局部侵犯的程度，尤其双侧肾盂积水和肿瘤侵犯髂血管是手术的禁忌证；肿瘤侵犯S1或S2神经是手术的绝对禁忌证，而骶骨侵犯在S1或S2水平而无神经侵犯是手术相对禁忌证）。Dozois等报道了9例高位骶骨侵犯的LRRC患者，手术后患者局部控制以及远期生存都较为满意。肿瘤固定于盆腔位置的数目也是重要的影响因素，F2～F3期患者即使手术，预后通常也很差。所以，肿瘤在盆腔内的环周侵犯也是手术禁忌证之一。

LRRC围手术期死亡率为0.6%，并发症发生率为30%～60%。泌尿系并发症比较常见，包括尿潴留及膀胱功能不良，常需要留置尿管甚至行膀胱切除术。手术以及放疗还可能导致输尿管狭窄，继而引起肾功能不全。会阴部伤口的并发症很常见，包括会阴伤口裂开、不愈合或延迟愈合、伤口感染、皮瓣坏死以及会阴窦道形成等，特别是经过放疗以及复杂的会阴缺损修补术后。此外，值得注意的并发症还有盆腔脓肿，常需要CT引导下盆腔穿刺引流或者开腹手术引流。针对会阴伤口愈合缓慢的问题，目前，Bouchard等推荐使用负压敷料，认为其对会阴伤口愈合有良好的作用。

5 小结

LRRC是直肠癌治疗领域的难题。其危险因素包括环周切缘、远切缘阳性以及初始肿瘤高分期等。通过患者的症状、癌胚抗原以及影像学检查，诊断LRRC并不困难。以手术为主的多学科综合治疗是针对可以切除的LRRC最为科学的治疗方法。术前放化疗可以显著提高手术的可切除率；术中放疗的效果虽然尚存争议，但已经在西方国家广为采用；综合治疗的核心仍然是手术，能否达到完整切除仍然是众多预后因素中最为重要的一个。目前，关于新辅助治疗以及术中放疗的效果评价仍然停留在回顾性研究层面，LRRC的规范化治疗尚需要临床试验提供的一级证据的支持。