丙型肝炎研究2011年度报告

魏来

北京大学人民医院 北京大学肝病研究所

丙型肝炎的研究在2011年的重要进展包括：（1）直接抗病毒药物（Direct-acting Antivirals，DAA）取得突破性进展，其中以telaprevir（TVR）和boceprevir（BOC）在欧美相继获得批准上市为代表；并促使欧洲肝病学会和美国肝病学会在2011年更新了丙型肝炎相关的指南；（2）DAA可能带来无干扰素治疗的时代；（3）IL28B宿主基因型为抗丙型肝炎治疗带来新的预测指标。

1 TVR和BOC的临床研究和应用

TVR应用于初治患者的研究有两个：ADVANCE研究显示，TVR联合标准治疗，即使用TVR治疗8周和12周后继续标准方案的治疗，对于基因1型感染初治患者，持续病毒学应答（sustained virological response，SVR）率仍可达69%和75%，而标准治疗组仅为44%；ILLUMINATE试验是一项开放性随机试验，目的是评价TVR三联治疗的延长快速病毒学应答（eRVR）的患者，将疗程从24周延长至48周是否对患者有益，结果显示延长疗程并不能提高SVR率（24周疗程SVR率为92%，48周疗程SVR率为87.5%）。TVR应用于经治患者的REALIZE研究显示，在之前已接受过治疗的患者中，尤其是在复发的患者中采用TVR三联治疗，总疗程48周，可显著增加SVR率。在初始联合TVR 12周、或4周后联合TVR 12周的复发患者中，SVR率分别为83%、88%，而标准治疗组为24%。部分应答患者中，SVR率分别为59%、54%，而标准治疗组为15%。无应答患者中，SVR率分别为29%、33%，而标准治疗组为5%。对于复发患者，如果能获得eRVR，疗程也许能缩短至24周。

BOC应用于初治患者的SPRINT-2研究显示，4周聚乙二醇化干扰素-α联合利巴韦林（标准治疗）的导入期治疗后，24周BOC联合标准治疗的三联RGT（response-guided therapy），以及44周的BOC三联治疗，与标准治疗相比，可明显提高丙型肝炎基因1型初治患者的持续病毒学应答（SVR）率，SVR分别为63%、66%和38%。而且24周BOC三联RGT与44周BOC三联治疗疗效相似。在白人以及黑人中，均可以发现同样的结果。BOC应用于经治患者的RESPOND-2研究显示，在基因1型治疗失败者中，采用BOC联合标准治疗的三联治疗，SVR率高于单用标准治疗，在复发患者中，SVR率分别为75%和69%，标准治疗组为29%。在部分应答患者中，SVR 率分别为52%和40%，标准治疗组为7%。

TVR和BOC的临床试验以及其上市和相关临床指南，并不仅仅是增加了两个新的药物，而且是代表了丙型肝炎病毒（HCV）感染治疗领域新的一类药物，所以，毫无疑问，在药物的应用、治疗的监测和耐药、不良反应的处理以及个体化治疗方面都带来了新的挑战。甚至对政策的制定和具体实施都有所影响。

1.1 药物的应用

基因1型慢性丙型肝炎患者的优化治疗可以给予BOC或者TVR，联合聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林三联治疗。但是，BOC和TVR不能单独使用，必须联合聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林（根据体质量调整剂量）使用。对于经治患者，经标准的干扰素-α或者聚乙二醇化干扰素-α和/或利巴韦林治疗，出现复发或者部分应答的患者，推荐给予BOC或者TVR联合聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林的三联治疗。对于经标准的干扰素-α或者聚乙二醇化干扰素-α和/或利巴韦林治疗无应答的患者，推荐给予TVR联合聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林的三联治疗。

在具体应用中，针对初治患者，在为期4周的聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林的导入期治疗后，推荐BOC[800 mg，每天3次(间隔7～9h)，餐中服用]联合聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林三联治疗24～44周。TVR的推荐剂量为750 mg，每天3次（间隔7～9h），餐（非低脂饮食）中服用，TVR联合聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林三联治疗12周之后给予聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林治疗12～36周。可见，BOC和TVR的用法各有异同，在诱导方面，BOC先以既往的标准治疗诱导，而TVR起始即联合治疗；服药间隔时间，BOC和TVR均为间隔7～9h；在饮食方面，都要求餐中服用，但TVR要求非低脂饮食；在联合用药的疗程方面，BOC联合治疗24～44周，而TVR联合治疗12周，之后给予聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林治疗12～36周。

1.2 监测和耐药问题

在既往标准治疗中，对于基因1型病毒感染者，如果出现无效应答（null response）或者虽然出现部分早期病毒学应答，但24周HCV仍然未达到低于检测水平，则停药。停药的原则是，继续治疗获得应答的机会很低。在BOC或TVR联合聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林后，有了新的停药原则，并且BOC和TVR分别联合治疗的停药原则不同。

在应用BOC联合治疗时，对于初治患者BOC、聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林的三联治疗，如果治疗的第12周HCV RNA>100 IU/mL或者24周仍可检测到HCV RNA，应停止治疗；对于BOC联合聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林治疗经治的患者，如果第12周HCV RNA>100 IU/mL，应停止所有治疗，患者可能发生了病毒耐药。

在应用TVR联合治疗时，对于初治患者，给予TVR联合聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林的三联治疗，如果治疗的第4周或者12周HCV RNA>1 000 IU/mL，和/或者24周仍可检测到HCV RNA，应停止治疗。对于TVR联合聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林治疗的经治患者，如果第4周或者12周HCV RNA>1 000 IU/mL，应停止所有治疗，患者可能发生了病毒耐药。

可见，新的停药原则既考虑到治疗的抗病毒效果，同时，要防止耐药的发生。由于HCV为RNA病毒，极易发生变异，一旦发生耐药变异，由于RNA病毒缺乏校读功能，突变株可较长时间存在。

为了及时发现耐药，对于基于蛋白酶抑制剂的联合治疗，应该严密监测HCV RNA水平，如果出现病毒学突破（血清HCV RNA水平相对最低点升高超过1 log10），应停止蛋白酶抑制剂的治疗。给予一种蛋白抑制剂联合治疗时，患者如果未出现病毒学应答、出现病毒学突破或者出现复发，不应再给予另一种蛋白酶抑制剂治疗。都是为了减少耐药的影响。

1.3 不良反应的处理

BOC的主要不良反应是贫血和味觉障碍，TVR的不良反应主要为皮疹。给予基于蛋白酶抑制剂的联合治疗时，如果出现贫血，应考虑进行利巴韦林（RBV）的减量。其主要原因是，贫血为利巴韦林和BOC的共同不良反应，严重的不良反应将影响治疗的继续，而如何调整BOC剂量还没有研究，只能调整RBV的剂量。对于TVR相关的皮疹，应对症治疗。

1.4 个体化治疗

BOC以及TVR的联合治疗，也一样可进行RGT。

对于无肝硬化的患者，经4周的导入期治疗后，给予BOC联合聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林三联治疗，如果HCV RNA在第8周以及24周检测不到，则可予28周（4周导入期和24周三联治疗）的短疗程治疗。对于无肝硬化的患者，给予TVR联合聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林三联治疗，如果HCV RNA在第4周以及12周检测不到，则可予24周的短疗程治疗。但是，对于肝硬化患者，给予BOC或者TVR联合聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林的三联治疗，疗程应达到48周。

对于既往治疗失败者，基于BOC或者TVR的三联治疗的RGT策略，可用于复发患者，也可以用于部分应答患者，但是不推荐用于无应答患者。

1.5 DAA三联治疗的普适性

由于IL28B基因型为CC（rs12979860）亚型的患者，聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林即可获得显著的SVR。AASLD的2011年年会上Duke大学的Gellad对telaprevir的应用进行成本效益分析。主要观察指标是质量调整生命年和增量成本效益。该研究主要根据telaprevir在美国的现行价格，集中在对基因1型患者，IL28B宿主基因型为CC的人群进行研究，并和聚乙二醇化干扰素α联合利巴韦林的48周标准治疗和RGT为对照。结果显示，在以下情况下，telaprevir联合聚乙二醇化干扰素α加利巴韦林作为一线治疗具有成本效益：（1）telaprevir的价格降至1 640美元/周（以3321美元/周为对照）；（2）在初治患者未获得eRVR（延长的快速病毒学应答，自治疗第4周至12周始终HCV RNA低于检测水平）时，加用telaprevir可使SVR的似然比增高至80%（以67%为对照）。其结论是，在现行价格和有效性下，病毒基因1型，宿主IL28B基因型CC的患者，初始治疗使用telaprevir不具备成本效益。对于宿主IL28B基因型为CC的患者，一线治疗应该考虑采用不含蛋白酶抑制剂的方案。

该研究选择基因1型病毒感染的IL28B CC人群，其原因是：（1）在聚乙二醇化干扰素α联合利巴韦林基础上加用telaprevir的目的就在于提高持续病毒学应答（SVR），但是，所增加的费用和所能提高的SVR要考虑成本效益；（2）宿主IL28B基因型为CC的患者，本来就具有较高的SVR，对于这部分患者使用telaprevir更要考虑成本效益，因为增加telaprevir后所能增加的SVR空间更小。

但是，该项分析并不表示蛋白酶抑制剂在我国没有研究和应用的必要，由于我国人口中IL28B宿主基因型主要为CC，占85%以上，基因1型患者采用聚乙二醇化干扰素α联合利巴韦林可以获得70%以上的SVR，所以，该研究对于我们的启示是，使用蛋白酶抑制剂主要在于这样一些感染者，包括：聚乙二醇化干扰素α联合利巴韦林治疗复发高的患者；无效应答者；需要更短疗程的患者等。当然，这些启示也应该融入我国临床试验方案的设计中。最终，还应该考虑上市后的价格。

1.6 其他DAA的研究进展

2011年AASLD年会上报告了10余种分别靶向作用于蛋白酶、NS5a磷酸化以及RNA依赖的RNA聚合酶DAA，显著的特点是不良反应显著低于BOC和TVR。并且，可以每天口服1次或者2次。这些研究大多没有进入临床Ⅲ期，我们还拭目以待，希望能有更有效、不良反应更低的DAA问世。

2 无干扰素治疗的曙光

2011年EASL报告的一项Ⅱa期临床研究，观察单独应用BMS-650032[HCV NS（非结构基因）3的蛋白酶抑制剂]和BMS-790052（HCV复制复合体抑制剂），或加用聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林的标准治疗对以往无效应答的患者（null responder）的疗效。21例基因1型HCV感染且既往标准治疗方案无效应答，HCV RNA ≥ 105IU/ml且无肝硬化的患者纳入研究。21例患者随机分为两组，11例患者随机纳入试验组A，接受BMS-650032600 mg每天两次口服，以及BMS-79005260 mg 每天1次口服（无干扰素的DAAs联用）；10例患者随机纳入试验组B，在试验组A的基础上加用聚乙二醇化干扰素α-2a和利巴韦林的标准治疗方案，形成四联治疗，疗程均为24周，21例患者中19例为IL28B非有利基因。结果显示，试验组A中，11例患者中7例获得RVR，其中5例持续至治疗结束时应答，4例获得SVR12，4例获得SVR24；试验组B中，6例达到RVR，所有10例患者24周的疗程结束后12周的病毒学应答仍然维持在100%，有1例患者在SVR24判断时，HCV RNA低于25IU/ml，但仍然可检测到，35天后再次检查，HCV RNA低于检测水平。该研究显示了今后可以通过不含RBV的方案，也能获得很好的应答。

3 IL28B宿主基因型

虽然关于IL28B宿主基因型的研究很多，并对其机制进行了深入的探讨，但是，IL28B基因多态性主要和丙型肝炎治疗后的SVR获得以及HCV自发清除关系非常密切。其中一个重要的SNP为rs12979860。一项研究发现，给予标准治疗的白人，rs12979860 CC患者SVR为69%，而CT患者为33%，TT患者为27%；给予标准治疗的黑人，rs12979860 CC患者SVR为48%，而CT患者为15%，TT患者为13%。同样的，在给予蛋白酶抑制的三联治疗时，SVR率也与IL28B基因型有关。SPRINT-2研究中，白人患者rs12979860 CC的SVR率为80%，而CT患者为71%，TT患者为59%。ADVANCE研究中，白人患者rs12979860 CC的SVR为90%，而CT患者为71%，TT患者为73%。并且，IL28B基因型与eRVR有关。

因此，对于聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林的标准治疗，以及基因1型患者联合蛋白酶抑制剂的三联治疗，IL28B基因型是预测SVR获得的强有力的因素。患者在治疗前应考虑进行IL28B基因型的检测，以了解治疗应答获得的可能性，以及帮助确定治疗的疗程。