病毒性肝炎流行病学进展

李杰 庄辉

北京大学医学部

病毒性肝炎是一个严重的公共卫生问题，全球每年超过100万人死于病毒性肝炎。其感染人数是艾滋病人数的10倍以上[1]。全球估计有57%的肝硬化病例和78%的肝细胞癌 （Hepatocellular Carcinoma，HCC）病例与乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）或 丙型肝炎病毒 (Hepatitis C Virus，HCV) 感染有关。全世界约有20亿人已感染HBV，其中3.5～4亿人为慢性HBV感染者，每年约50～70万人死于与HBV感染相关疾病。约有1.3～1.7亿人为慢性HCV感染，每年约有35万人死于HCV感染相关疾病[2]。2010年5月，世界卫生组织 （WHO）第63届世界卫生大会通过一项议案，呼吁采取综合措施来预防和控制病毒性肝炎。尽管目前甲型肝炎（甲肝）和乙型肝炎 （乙肝）有有效的预防方法，但在发展中国家，多数慢性乙肝和丙型肝炎 （丙肝）患者尚未得到有效的治疗[3]。

我国病毒性肝炎流行广泛，发病率高。据卫生部《2010年全国法定传染病报告发病死亡统计表》显示，2010年我国病毒性肝炎报告发病1 317982例，死亡884例，位居全国甲乙类传染病报告发病数之首，占41.4%。病毒性肝炎中约80.0%为乙肝。2006年全国人群乙肝血清学调查结果显示，一般人群乙肝表面抗原（HBsAg）流行率为7.18%[4]，据此推算，全国约有9300万HBV感染者，其中慢性乙肝患者约2000万例[5]。此外，我国报告的丙肝发病及病死例数急剧上升，2010年我国丙肝报告发病人数约15余万例，是2003年的7倍多，比2009年增长15%。成人感染HCV后转化为慢性肝炎的比率远高于乙肝，可达75%～85%，HCV感染者更易发展成肝硬化和肝癌。乙肝和丙肝是我国当前和今后相当长时期内危害人民健康、阻碍社会经济发展、影响社会和谐和稳定的重要因素。

1 甲型肝炎

甲肝呈全球性分布，全球每年新增甲肝病毒 （Hepatitis A Virus，HAV）感染者约140万例[2]。可分为高度、中度和低度地方性流行地区。在高度地方性流行地区，约90%成人HAV抗体（抗-HAV）阳性，大部分儿童在10岁前已感染HAV，如亚洲大部、中东、非洲和中南美洲。在中度地方性流行地区，成人抗-HAV流行率约为50%，儿童为20%～30%，如俄罗斯和东欧的多数国家。在低度地方性流行地区，成人抗-HAV流行率低于30%，如以色列、北美、澳洲、西欧、中国台湾和香港、日本、韩国和新加坡等[6]。

6岁以下儿童感染HAV大部分为隐性感染，仅约10%出现黄疸；而较大儿童和成人感染HAV后常为临床型感染，其中70%以上患者出现黄疸。因此，HAV高度流行地区以儿童时期的隐性感染为特征，临床型病例少见。在中度流行地区，HAV一般通过人与人接触传播，并经常发生暴发，大多数病例出现在较大儿童和青少年时期，多为临床型。在低度流行地区，甲肝主要发生在青少年和高危人群。高危人群包括到流行地区旅游者、男男同性恋、注射毒品者、看护儿童者。在中度及低度地方性流行地区，随着易感人群增加，HAV感染和暴发的风险也随之增加。此外，孕妇和儿童感染后暴发性肝炎发病率显著增高。

甲肝发病率与社会经济发展水平和卫生状况密切相关。由于HAV经粪-口途径传播，卫生条件差的国家和地区，HAV感染大都发生在幼儿期和儿童期，社会地位和经济水平低下的人群HAV感染率更高；卫生条件好的地区，HAV感染率相对较低。但即使在同一国家，社会、经济发展和卫生水平也不平衡，因此，在HAV高度地方性流行的国家也有中度或低度地方性流行区；在经济水平高度发达的低度地方性流行国家，也有中度地方性流行地区。例如，我国为HAV高度地方性流行区，但大城市常住居民的HAV感染率却处于低度或中度地方性流行水平，且外来人口甲肝流行率较高[7-8]。

另外，随着社会、经济和卫生水平的发展，在某些国家和地区，甲肝流行病学模式发生了改变，由高度流行转为中度流行，甲肝临床型病例随之增多，使甲肝逐渐成为一个严重的公共卫生问题[9-10]。如中东的沙特阿拉伯，已由高度地方性流行区转变为中度地方性流行区。在印度、中国、尼泊尔、孟加拉、巴基斯坦、缅甸和菲律宾等亚洲许多国家，甲肝正在向中度或低度地方性流行区转变，人群血清抗-HAV流行率正在下降。目前几乎所有经济快速发展的国家均出现这一趋势。

虽然甲肝是一种自限性疾病，且很少引起死亡，但却会造成较大的经济损失，尤其是在低度和中度地方性流行国家。以美国为例，最近10年平均每年用于甲肝治疗及误工费用为2亿美元[7]。目前，在易感人口众多、甲肝传染源较少的发达国家和地区，来自境外的输入性甲肝病例所占的比例较大，例如美国，84%输入性甲肝病例来源于墨西哥。而在中度和高度地方性流行国家内的低度地方性流行地区，甲肝暴发的危险性也较高[9]。

甲肝疫苗是最有效的预防措施。由于甲肝流行病学转变导致局部暴发频繁发生，临床病例数量不断增多，很多国家对甲肝疫苗的需求日趋加大。然而，在甲肝的预防和控制方面，还缺乏足够重视，并对公众的健康教育也不够。一些国家忽视在过去数年中由于卫生保健、卫生设施及社会经济 (相关出生率也迅速下降) 的发展，甲肝流行病学已发生改变的事实，仍然依据陈旧的数据作为制订甲肝预防和控制的政策基础，致使甲肝未能得到有效控制。

2 乙型肝炎

HBV感染呈全球性分布，其中东南亚、太平洋群岛及非洲地区是乙肝高度地方性流行区，人群HBsAg携带率超过8%[11-12]，其中25%～40%的感染者将发展为肝硬化或HCC[13]。

HBV主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜以及性传播。围生（产）期传播是母婴传播的主要方式，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播。经皮肤黏膜传播主要发生于使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作、手术及静脉内滥用毒品等。其他如修足、文身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播。与HBV阳性者性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。由于严格实施对献血员HBsAg筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生。近年来，由于实施新生儿乙肝疫苗计划免疫，母婴传播的发生率明显降低，但医源性传播、性传播及肠道外传播（如静脉内滥用毒品等）明显上升。据WHO报告，全球每年新发生的HBV感染者中，约32%是由不安全注射引起的。

乙肝疫苗免疫预防在全球取得了巨大成绩。中国台湾开展乙肝疫苗接种10年间，儿童HBsAg携带率下降了10倍，从10%下降至1%，并使6～9岁儿童的肝癌发病率下降4倍，证明大规模乙肝疫苗接种可降低HCC发病率[14]。我国大陆地区于1992年将乙肝疫苗纳入儿童免疫规划管理， 2002年将乙肝疫苗纳入儿童免疫规划，2009年起对15岁以下儿童补种乙肝疫苗。随着我国乙肝免疫预防策略扩大和深入开展，我国HBsAg携带率和HBV传播方式已发生明显改变，即儿童HBsAg携带率明显降低。5岁以下儿童感染率低于1%[13]。美国从1987～2004年，急性乙肝发病率下降80%，但每年仍约有1 000例婴儿 (其中大部分是亚裔美国人，且多数未在医院出生) 通过母婴传播感染HBV[3,11]。

目前全球已有177个国家实施全国乙肝疫苗免疫计划。1990年全球仅有1%的婴儿接种了全程3针乙肝疫苗，2008年已上升至69%。东南亚地区全程免疫的婴儿从2007年的29%上升至2008年的41%[16]。我国适龄儿童乙肝疫苗全程接种率和首针及时接种率分别从1999年的70.7%和29%上升至2010年的94%和88%。尤其是我国的扶贫县和西部地区更为明显。但目前仍有部分国家存在免疫空白地区，尤其是农村地区，如老挝新生儿首针及时接种率不到21%[17]。

由于急性HBV感染的诊断较为复杂，难以鉴别是急性乙肝抑或慢性乙肝急性发作，造成急性乙肝的报告数据不准确。但增加抗-HBc IgM、ALT和总胆红素水平动态观察后，急性乙肝报告的准确率已从50%提高到95%以上[18]。

乙肝相关疾病负担严重。台湾通过推广以社区为基础的免费乙肝筛检，自1996年以来已经筛检160 000余人，结果表明，在乙肝疫苗免疫预防之前出生的人群中，17%已感染慢性HBV，因此，在今后的几年中，乙肝将会造成沉重的经济负担[19]。估计我国每年因慢性乙肝（包括肝硬化、肝癌）直接经济损失约9000亿人民币[20]。

3 丙型肝炎

丙肝是由HCV引起的一种主要经血液传播的传染病，呈世界性流行。据WHO报告，全球丙肝流行率平均为3%，估计有1.7亿人感染HCV；每年新感染300～400万例，死亡25万例，占所有传染病死因的第10位。据估计，今后10～15年内，丙肝相关死亡将继续上升，到2015年丙肝相关死亡将增加2倍，2025年增至3倍[6]。美国、欧洲及印度慢性HCV感染分别约为200万～400万例、500万～1 000万例和1 200万例。埃及是世界上HCV流行率最高的国家，大约20%的献血员抗-HCV阳性。但是，大多数慢性HCV感染者并不清楚自己已感染，因此，全球确切的慢性丙肝发病率尚不清楚[21-22]。

丙肝易发展成慢性，约75%～85%急性丙肝可发展成慢性肝炎甚至肝硬化和肝癌。感染HCV 20年后，肝硬化年发生率为10%～15%；一旦发展为肝硬化，每年肝癌发生率为1%～7%。因此，丙肝严重威胁人民的健康和生命，给患者的家庭及社会造成巨大的经济负担，是一个严重的社会和公共卫生问题。

根据HCV不同毒株序列间的核酸差异，主要分为6个基因型和更多的亚型 （型和亚型分别以数字和小写英文字母表示），我国最主要的基因型为1b （66%），其次为2a （14%），南方地区检测到6型。不同基因型对抗病毒治疗的应答不同，采取的治疗方案也不同，因此，HCV基因分型具有重要的临床及流行病学意义。

丙肝防控面临很多困难，主要有：（1）病情隐匿，多数人感染HCV后长时间无明显临床症状，但病毒可持续损害肝脏细胞；（2）75%～85%的急性丙肝会转为慢性，如果不及时治疗，有可能转为肝硬化和肝癌；（3） 过去丙肝传播主要通过输血和血制品感染，但现在主要为不安全注射和医源性传播，包括未经严格消毒的牙科器械、内窥镜、外科手术、介入性操作和血液透析等；（4）公众对丙肝认知度较低；（5）尚无疫苗可预防，暴露后预防也缺乏有效的措施。

4 戊型肝炎

戊型肝炎（戊肝）呈世界性分布，目前已成为全球肝炎散发及流行的重要病因[9]。戊肝病毒（HEV）主要通过污染的水源传播，经食物及人与人接触传播较为少见。戊肝患者为本病的主要传染源，以潜伏期末和急性期初传染性最强。戊肝流行主要发生在亚洲、非洲和中美洲的发展中国家；在发达国家多为散发，病例主要来自流行区的移民或到流行区的旅游者[6,22-23]。

HEV属于戊肝病毒科（family hepeviridae）戊肝病毒属（genus hepevirus）。目前公认感染人和其他哺乳动物的HEV有4种基因型，即1、2、3和4型。基因5型主要见于禽类，尚未见传染人的报道。不同基因型感染模式不同。1型主要在北非和亚洲流行，以流行为主，也可引起暴发。发展中国家的散发病例主要由1型和2型引起，并且感染者主要是青壮年人群。基因3型常见于西欧、美国和日本等地区，基因4型主要是限于东亚。1型和2型通常只感染人，而3型和4型既感染人，也可感染猪。HEV只有一种血清型。

HEV流行病学研究表明，在某些地区人畜共患是HEV主要传播模式。很多研究报道，发现家猪、野猪、牛、绵羊、山羊和鹿等动物感染HEV。另外，有研究提示，人可能感染猪HEV：（1）3型和4型猪HEV与人HEV 3型和4型的核苷酸和氨基酸序列同源性高；（2）猪HEV可实验感染猕猴和黑猩猩；（3）猪亦可实验感染人HEV；（4）接触猪的人群抗-HEV流行率高[6,25]。但动物作为传染源的意义尚有争议。

戊肝为自限性疾病，一般不转为慢性。疾病的严重程度随年龄而增加。孕妇感染HEV后病死率高，尤其是怀孕后期，其病死率可达20%[23]。最近有研究发现，免疫抑制的患者感染HEV可发生慢性感染[27]。

戊肝疫苗的研制主要以HEV开放读码框架2结构蛋白的高度保守区为基础。目前全球仅有2个戊肝疫苗进行过临床试验，分别由葛兰素史克公司和我国厦门大学研制。2001年7月~2004年1月， 葛兰素史克公司在尼泊尔完成了戊肝疫苗II 期临床试验，共1 794名现役军人 （疫苗组896人，安慰剂组898人） 参加，按0、1、6月程序接种，未发现疫苗相关安全性问题。自第3针后14日起，安慰剂组共确诊66例急性戊肝病例，而疫苗组仅确诊3例，疫苗保护率为95.5%（95%可信限为 85.6%～98.6%）[28-29]。但至今该公司尚未启动III 期临床试验。我国厦门大学于1998年开始进行重组戊肝疫苗的临床前研究，于2005年完成I、II 期临床试验，初步证实该疫苗安全有效。2007年8月启动III 期临床试验，在江苏11个镇178个村顺利完成了对11. 3万名健康成人志愿者的全部3针次的戊肝疫苗接种工作，是目前国内外唯一完成III 期临床试验的戊肝疫苗，临床试验的结果表明，该疫苗安全性好，预防戊肝的保护率达到100% （95%可信限为72.1%～100. 0%）[28,30]。

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