冷球蛋白血症肾炎1例报道

常 洁 董少卿 郭志玲

河南科技大学第一附属医院肾内科，河南洛阳 471003

冷球蛋白血症是一类相对比较少见的疾病，易引起临床工作者的忽视。其临床特点是累及全身小血管，有时也累及大血管的系统性血管炎，主要表现为紫癜、关节痛、无力、肝损害、肾损害及广泛的血管炎。肾脏是其受累的主要器官，也是冷球蛋白血症主要的死亡原因之一[1]。由于本病发病率低，且以往对该病的认识不够，笔者所在医院自开展肾活检以来共1 000余例肾穿标本中，仅确诊1例，现报道如下。

1 临床资料

患者，女，38岁。以“浮肿、蛋白尿1年”为主诉入院。1年前无明显诱因出现双下肢浮肿，查尿蛋白（++），血压150/100 mmHg，自服中药治疗，疗效欠佳，浮肿间断反复，尿蛋白在（+～+++）之间，血压控制欠佳，伴乏力，常感手指发凉，伴有雷诺现象。平素体健，无药物过敏史。入院查体：T 36.5℃，P 82次/min，R 19次/min，BP 140/80 mmHg，神清，全身皮肤黏膜无黄染、皮疹及出血点，浅表淋巴结未触及肿大。颜面无浮肿，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性罗音；心界不大，心率82次/min，律齐，心音可，无杂音。腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及；双肾区无叩痛，双下肢轻度凹陷性水肿。

化验：血常规：WBC 3.73×109/L，RBC 2.54×1012/L，Hgb 104 g/L，plt 192×109/L。尿常规：蛋白（+++），潜血（+++），镜检红细胞53个/HP，24 h尿蛋白定量：第1次5.01 g，第1次2.3 g。总蛋白：63.6 g/L，白蛋白：28.4 g/L。C3：0.4（0.85～1.93）mmol/L，C4：0.11（0.12～0.36）mmol/L，乙肝五项全阴性。B超：双肾大小形态正常，脾稍厚；血凝正常；ANA、dsDNA及ENA谱全阴性。

入院后即行肾穿刺活检术，病理示：光镜：肾穿刺组织可见28个肾小球。肾小球系膜细胞和基质轻度弥漫增生，局灶节段中度加重伴内皮细胞增生，基底膜不规则增厚，上皮下、基底膜内、内皮下、系膜区嗜复红蛋白沉积，节段性钉突及链环结构和白金耳及微血栓形成。肾小管上皮空泡及颗粒变性，灶状萎缩。肾间质灶状淋巴和单核细胞浸润伴纤维化。小动脉管壁增厚。符合：局灶增生性肾小球肾炎，建议临床除外狼疮性肾炎及冷球蛋白血症。免疫荧光：IgG（-），IgA（++），IgM（+++），C3（+），C1q（+），FRA（-），Alb（-）。节段性毛细血管壁、系膜区颗粒样沉积。电镜：肾小球系膜细胞和基质轻度增生伴内皮细胞增生、肿胀，内皮下、毛细血管腔及系膜区均可见电子致密物沉积伴粗颗粒状、管状结构形成，上皮足突大部分融合。肾小管上皮溶酶体增多，部分萎缩。肾间质淋巴单核细胞浸润伴胶原纤维增生。电镜诊断：考虑为冷球蛋白血症肾损害（病理检查来自北京大学第一医院）。

该患者结合临床症状、体征，经病理尤其是电镜确诊为冷球蛋白血症肾损害，给予足量激素（55 mg/d）联合环磷酰胺应用，以及抗凝、ACEI、降压等处理措施，尿蛋白缓解不明显。激素逐渐减量至停用。1年后随访该患者浮肿缓解，但仍存在尿蛋白，一般情况良好。

2 讨论

2.1 病因及发生机制

1962年Lospalluto首先报道冷球蛋白血症以来，引起了大家的广泛关注。冷球蛋白血症是指血清中存在单一或混合的免疫球蛋白，低于37℃这种蛋白可沉淀，高于该温度时可再溶解。这种现象在许多血液系统疾病、感染以及自身免疫系统疾病均可见到。由Brouet等提出的分类法目前仍被大家广泛接受。这种分类方法是根据免疫化学成分的不同将冷球蛋白血症分为3种亚型：Ⅰ型是单一的单克隆免疫球蛋白，通常是IgM，占10%～15%，主要见于淋巴增殖性疾病（淋巴细胞瘤、华氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤等）。Ⅱ型含有单克隆和多克隆免疫球蛋白，Ⅲ型由2种多克隆免疫球蛋白组成。Ⅱ型和Ⅲ型称为混合型冷球蛋白血症，常见于感染和系统性疾病，如HCV感染、系统性疾病和淋巴增殖性疾病。

目前，冷球蛋白血症越来越受到关注，最新的研究进展主要集中在对HCV感染与冷球蛋白血症的密切关系上。研究证实，慢性HCV感染30%～50%存在冷球蛋白血症，引起Ⅱ型冷球蛋白血症，光镜上多表现为膜增生性肾小球肾炎（MPGN）[2]。究其机理，可能与HCV刺激淋巴细胞增殖引起冷球蛋白分泌和冷球蛋白血症有关，同时也表明了病毒感染可以引起自身免疫性疾病和淋巴增殖异常[3]。此外，有动物实验研究表明，巨噬细胞可能参与了鼠冷球蛋白血症MPGN的发生发展[4]。

2.2 临床表现

冷球蛋白血症是一组在临床表现、累及器官的广度和严重程度以及免疫异常和临床进程高度异质性的综合征，由包含冷球蛋白在内的免疫复合物通过补体介导机制引起局部乃至全身各个器官的病变，本质上为血管炎。其临床过程隐匿，至症状明显时通常年龄在50～60岁。Ⅰ型往往与已知的血液病有关，常无特殊表现，临床表现及预后与原发病表现有关。Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白血症的典型三联征为紫癜、乏力、关节痛和多系统损害（如肾炎、慢性炎症肝病、慢性炎症肠病等）。冷球蛋白血症患者肾脏损害发生率为8%～58%，以女性多见，Ⅱ型更为常见，且较为特异，表现为MPGN者居多，且多与丙肝病毒感染相关。但肾损害的临床表现差异很大，通常表现为血尿、蛋白尿、高血压，常伴有轻度肾功能减退，部分起病后肾功能进行性恶化，但少有短期内迅速发展至终末期肾衰竭[5]。然而，临床上很多患者往往缺乏典型三联征表现，表现不典型，如本患者，主要表现为雷诺氏现象、肾损害，而其他表现则不明显，同时伴有补体下降，以C4下降明显，免疫球蛋白化验大致正常，在病理结果回报之前曾被高度怀疑为SLE，但自身免疫指标均正常，电镜结果回示后，据典型的电镜表现，确诊为冷球蛋白血症。但由于本单位条件所限，未能进行冷球蛋白的检测。目前，由于该病的临床表现多样，以及对该病认识不足，缺乏对该病的警惕性，可能延误正确的诊断及治疗。该患者就诊时已出现肾脏损害，而冷球蛋白血症性肾炎时决定患者预后的主要危险因素之一。

2.3 病理特征

光镜下病理常呈膜增殖性肾小球肾炎的表现，双轨征常见；少数呈毛细血管内增殖性肾小球肾炎表现，也可有内皮下和毛细血管腔内嗜复红蛋白沉积，形成微血栓和白金耳改变，如本例患者，病理上即为非MPGN。免疫荧光表现多样，可呈满堂亮，也可为阴性。本病的典型表现在于电镜，电镜下肾小球内电子致密物形成各种形态的有形结构，包括纤维、微管、晶格及颗粒样结构等，每个患者可以一种结构为基本形态，可伴有其他结构[6]。有形结构的形态特征与肾组织沉积的免疫球蛋白种类尚无明显相关性，而与沉积的免疫球蛋白量有相关性。

2.4 诊断标准

Tarantino等关于冷球蛋白血症肾炎的诊断标准：①血清中检测出冷球蛋白；②临床上有血尿、蛋白尿等肾脏损害表现；③肾活检病理符合冷球蛋白血症肾病的病理特点；其他临床特点如紫癜、类风湿因子阳性等。

根据该诊断标准，反复规范化测定冷球蛋白对于疾病的诊断是需要的。标准化的检测方法的建立尤为重要，在我国，冷球蛋白检查尚未普及且检测方法不一，以致漏诊误诊，或需靠肾活检才能诊断。目前，国内学者已提出推广开展冷球蛋白的检查，且必须强调检测条件，需要在检验科抽血，整个检测环境必须在37℃条件下进行，检测结果在4～7 d，以免造成假阴性的结果。但应注意，血清冷球蛋白浓度和疾病的严重性和预后通常没有关联[7]。浓度很低的冷球蛋白可能没有定量，但是却伴有严重的活动的临床表现，相反，高浓度的冷球蛋白可能很少甚至没有症状。

2.5 治疗

对于该病的治疗首先强调针对病因治疗，努力寻找病因，排除继发性的冷球蛋白血症。冷球蛋白血症归根到底是免疫球蛋白异常，淋巴系统疾病需首先排除。其次，需常规排查有无HCV感染。根据文献报道，全世界有3%的人为HCV感染者，国外文献报道HCV感染所致冷球蛋白血症所占比例为40%～56%。我国目前相对于国外要少，但仍需引起足够重视。对于HCV感染所致者，治疗上主张首先以治疗HCV感染为主，即抗病毒治疗。目前，对于HCV标准的抗病毒治疗方案为利巴韦林联合干扰素治疗，也相继有文献报道这种疗法可以减少蛋白尿，缓解症状，改善肾功能[8]。但是，这些报道所含病例例数均较少，目前国内外尚缺乏大样本研究的证据来证实其确凿有效性。最近研究表明，利妥昔单抗能与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合，直接选择性的攻击B细胞，对非霍奇金淋巴瘤是有效的，而且耐受性良好[9-10]。因此，它也被用来治疗冷球蛋白血症和HCV相关冷球蛋白血症性MPGN。Roccatello等[10]报道证实，对于激素、免疫抑制剂治疗无效的患者，应用利妥昔单抗治疗其肾功能改善，血尿蛋白尿水平下降，HCV病毒RNA浓度保持稳定。这对于冷球蛋白血症的治疗来说是一个可喜的前景，但仍需大样本前瞻性的研究来明确其可靠性和安全性。

近年来，对冷球蛋白血症的治疗越来越倾向于个体化，即依据不同的临床表现和类型、病情发展程度作出不同的治疗方案。对于病毒感染相关的冷球蛋白血症，由于在疾病的不同阶段病毒触发和下游的自身免疫反应起到了不同的作用，抗病毒治疗和免疫抑制剂提到了同样重要的位置[11]。在每个病例中，年龄、肝脏损害和肾脏损害的严重程度、病史和既往的治疗、合并症以及其他个体因素都应综合考虑，尤其注意评价病毒复制和免疫抑制剂之间的平衡。对于严重的HCV感染病例利妥昔单抗公认是最佳治疗方法。抗病毒治疗是病毒感染相关性疾病治疗的基石。对于肾脏损害比较严重的患者尤其是肾活检病理较重者，或紫癜、乏力、关节痛等临床症状突出，可应用激素及免疫抑制剂治疗[12]。对于合并有血管炎损害明显者，有报道应用甲泼尼龙冲击治疗。亦可联合环磷酰胺、硫唑嘌呤等免疫抑制剂以及血浆置换治疗，但效果并不理想，且需严密监测其副作用，如感染。本例患者，应用激素联合CTX治疗后基本未见明显疗效，后仅采取对症治疗。但目前并未有严重进展。

3 预后

据国外文献报道，该病10年死亡率约30%，年龄、肾脏损害、广泛的血管炎以及冷球蛋白的类型均是决定预后的因素。我国现有资料显示，伴有肾脏损害的冷球蛋白血症患者预后欠佳，大多在几年后进入ESRD或者死于其他并发症或原发病，大多数常见疾病的潜在病程决定预后。在继发于HCV感染所致的冷球蛋白血症常死于肝衰竭。这和国外报道也相一致。因此该病仍需继续努力，寻找病因及机制，以期找出更加有效的治疗方案，使更多患者得到更好的治疗。

[1] Ferri C, Sebastiani M,Giuggioli D,et al.Mixed cryoglobulinemia:demographic,clinical,and serologic features and survival in 231 patients[J].Semin Arthritis Rheum,2004,33(6):355-374.

[2] D'Amico G.Renal involvement in hepatitis C infection:cryoglobulinemic glomerulonephritis[J].Kidney Int,1998,54(2):650-671.

[3] Garini G,Allegri L,Vaglio A,et al.Hepatitis C virus-related cryoglobulinemia and glomerulonephritis:pathogenesis and therapeutic strategies[J].Ann Ital Med Int,2005,20(2):71-80.

[4] Guo S,Wietecha TA,Hudkins KL,et al.Macrophages are essential contributors to kidney injury in murine cryoglobulinemic membranoproliferative glomerulonephritis[J].Kidney Int,2011 [Epub ahead of print]

[5] Kopec M,kucharz EJ.Mixed Cryoglobulinemia[J].Pol Arch Med Wewn,2001,106(4):955-961.

[6] 王素霞，邹万忠，王海燕.透射电镜检查在冷球蛋白血症肾损害中的作用[J].中华肾脏病杂志，2005，21：328-332.

[7] 李月婷，吕继成，王海燕.冷球蛋白血症性肾炎八例临床资料分析[J].中华内科杂志，2007，46：654-657.

[8] Foschi FG,Dall'aglio AC,Lanzi A,et al.Cryoglobulinemia in elderly patients with HCV-related chronic hepatitis[J].World J Gastrointest Pharmacol Ther,2010,1(2):72-74.

[9] Zaja F,De Vita S,Mazzaro C,et al.Efficacy and safety of rituximab in type II mixed cryoglobulinemia[J].Blood,2003,101(10):3827-3834.

[10] Roccatello D,Baldovino S,Rossi D,et al.Long-term effects of anti-CD20 monoclonal antibody treatment of cryoglobulinaemic glomerulonephritis[J].Nephrol Dial Transplant.2004,19(12):3054-3061.

[11] De Vita S.Treatment of mixed cryoglobulinemia: a rheumatology perspective[J].Clin Exp Rheumatol.2011,29(Suppl 64):S99-S103.

[12] Colucci G,Manno C,Grandaliano G,et al.Cryoglobulinemic membranoproliferative glomerulonephritis: beyond conventional therapy[J].Clin Nephrol,2011,75(4):374-379.