磷物质在外周神经再生时的作用

吕广秀

解放军第八五医院分院，上海 200235

脊髓神经后支在功能上分为两支，一支到达外周组织的感受器专受感觉，而另一支则负责将接收到的信息传输到中枢。但是，感受支损伤时其远端发生沃勒变性，髓磷脂碎片发生溶解，并形成一个利于轴突再生的环境，而近端则开始再生[1]；而传输支则在损伤后的数小时内就出现损伤部位的胶质细胞疤，其疤痕表面的抑制性多糖蛋白和髓磷脂中的抑制分子协同阻碍轴突的再生[2]。外周分支损伤时胞体内的CAMP升高，激活了PKA（protein kinase A），其通过磷酸化和细胞介素-6的升高来促进神经的再生[3]。磷物质在神经再生中起重要作用，以下就几个方面进行介绍。

1 磷酸化CAMP和PKA的激活在神经再生中的作用

二十世纪八十年代始至本世纪初，研究表明脊神经的外周分支损伤能促使脊神经元中枢抗髓磷脂的抑制作用，并且发现胞体中的CAMP水平升高，给未发生外周支损伤的脊神元胞体内的注射CAMP类似物同样能使中枢支产生抗随磷脂的抑制作用，出现神经再生[4-5]，而且CAMP是通过激活蛋白激酶（PKA）而发挥作用[6]。PKA、蛋白激酶等均以磷酸化激活，然后发生转录，从而促进多巴胺的合成。而RhoA是细胞架装配的关键信号分子，但其抑制神经的再生，其活性协调也受磷酸的影响，能被磷酸化而失活，从而促进神经的再生[7]。

2 髓磷脂抑制神经再生

髓磷脂是抑制轴突生长的主要因素，其分子表达有三种亚型（NogoA、B、C），NogoA除有C端抑制性结构外，还存在特有N端的抑制性结构，其抑制神经生长的作用最强[8]。可溶性的Nogo受体，包含两组富亮氨酸，是一个85KDa的GPI连接蛋白，第二个富亮氨酸是Nogo受体特有的C端结构序列，Nogo66与受体结合会导致生长萎缩，且被植入受体后神经元会对Nogo产生生物效应[9]。所以，阻断受体能克服髓磷脂对神经元轴突生长的抑制作用。受体是通过p75 神经元受体将髓磷脂的抑制信号传到细胞内。但是受体去除后，仍能发生髓磷脂对神经生长的抑制作用，说明还有其他受体样功能的分子存在。免疫球蛋白受体是髓磷抑制分子的另一个受体[10]。去除Nogo的三个亚型受体，脊神经神经元中枢分支仍不再生，也说明Nogo并不是抑制中枢分子再生的核心物质[11]。

3 细胞因子通过磷酸化影响神经再生

神经生长因子通过细胞极性通路影响轴突的生长，促进损伤的神经元再生，其主要是使GSK-3β磷酸化而失去活性，导致细胞骨架结合蛋白发生变化，调节神经元轴突的生长[12]。白细胞介素-6（IL-6）也是影响外周神经再生的细胞因子之一，在脊神经元外周分支损伤时，注射IL-6会产生与注射CAMP类似的效果，主要是产生转录IL-6 mRNA，诱导IL-6的表达，IL-6可能是CAMP的下一步的信号分支，存在与其发挥平行功能的另一分支。而坐骨神经损伤则会产生白细胞抑制因子（LIF），其作用机制与IL-6相似，通过基因表达起到使外周神经再生[13]。

4 磷酸酶在神经再生的影响

丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶存在三种不同的结构，其主要是起催化作用，酶的激活分别依赖于Ca2+调蛋白和Mg2+，通过亚基调节后与特异性底物结合，参与糖、蛋白代谢，也参与细胞同期活动和基因表达等细胞过程的生化代谢[14]。该酶系之中的PP1，是通过调节神经元突起中的细胞骨架分成来影响突起生长，突起前端为生长锥，后端为突起柄，两者之间为突起腰，前端的微管束成排列齐，后端则为松散的微管束，微管结合蛋白起到稳定和成束微管的作用，当被CDK5磷酸化后则阻碍微管成束，而PP1可去磷酸化而产生相反的效应，导致神经元突起的延伸，抑制神经生长[15]。但PP1再下级发挥作用的分子目前尚不清楚。

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