R-CHOP治疗初治B细胞性非霍奇金淋巴瘤的临床分析

刘礼平 赖允梅 李海亮 刘小辉

（1.赣南医学院第一附属医院血液科，江西赣州 341000；2.赣南医学院第一附属医院骨科，江西赣州 341000；3.赣南医学院第一附属医院肿瘤科，江西赣州 341000）

恶性淋巴瘤是临床常见的，来源于淋巴网状系统的恶性肿瘤，以淋巴结或结外部位淋巴组织为多发部位。其发病率近年呈上升趋势，年龄多以20～50岁为临床将恶性淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类，NHL绝大多数来源于B淋巴细胞。目前，CHOP常规根治性化疗是治疗NHL的标准方案，但长期缓解率不到50%[1]。95%以上的B淋巴细胞表达CD20抗原且CD20抗原与抗体结合后不会发生调变或从细胞膜表面脱落，故CD20抗原是免疫治疗B细胞淋巴瘤的理想作用点。抗CD20单克隆抗体（商品名美罗华,利妥昔单克隆抗体rituximab）是一种人鼠嵌合的单克隆抗体，它能特异性地与CD20抗原结合并杀伤肿瘤细胞。2005年1月～2007年1月笔者所在科室使用R-CHOP治疗CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者46例，疗效满意，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2005年1月～2007年1月在笔者所在科室确诊的B细胞NHL初治患者46例，其中男27例，女19例，中位年龄47岁，平均21～73岁，超过60岁的老年患者7例。所有患者均经组织病理学检查证实，免疫组化CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤，根据2011年WHO诊断标准，其中35例为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），6例为滤泡淋巴瘤（FL），3例为套细胞淋巴瘤（MCL），2例为小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。上述患者均排除合并有其他严重疾病、不能耐受阿霉素治疗和严重肝肾功能损害的患者。

1.2 方法

采用R-CHOP方案治疗：环磷酰胺（CTX）600mg/m2，d2；吡柔比星（ADM）40mg/m2，d2；长春新碱（VCR）1.4mg/m2，d2；第2～6天口服泼尼松60mg/m2，再加用美罗华375mg/m2，d1。心电监护下美罗华于每周期第1天静脉滴注利妥昔单抗375mg/m2。妥昔单抗375mg/m2用生理盐水稀释至1g/L，首次输注以50mg/h开始，逐渐加大速度，可加大至400mg/h；为防止过敏，可在静脉滴注前30min先静脉注射5mg地塞米松、肌肉注射25mg非那根。常规检查治疗前后的血常规、心电图、肝肾功能和骨髓涂片等。循环周期为21d，2～4个疗程后评价疗效。

1.3 疗效及不良反应评价

疗效评估在R-CHOP方案化疗6个疗程后的1个月进行，46例患者治疗前后均做胸部CT，腹部、盆腔CT或和B超及血清LDH水平检查。按照WHO疗效疗断标准[2]，疗分为完全缓解（CR）：肿瘤完全消失超过1个月；部分缓解（PR）：病灶最大直径及最大的垂直直径的乘积减少50%以上，其他病灶无增大，持续超过1个月；稳定（SD）：病灶两径乘积缩小不足50%或增大不超过25%，持续超过1个月；进展（PD）：病灶两径乘积增大25%以上，或出现新病灶。采用CRu评定（即可能CR，表示腹部或纵隔肿块缩小＞50%，并稳定＞2个月，同时无其他可测量病变），并按WHO标准进行不良反应的评价。

2 结果

2.1 疗效

46例初治B细胞NHL患者经R-CHOP化疗6个疗程后，CR率为69.5%（32/46），PR率为21.7%（10/46），CR+PR 42例（91.2%），SD 1例，PD 3例。治疗后随访4～60个月，中位缓解期32个月，2年总生存率为81.5%，3年总生存率为74.6%。

2.2 不良反应

利妥昔单抗静脉注射时，患者不良反应有疲劳感1例，出现皮疹1例，轻度畏寒发热2例，以上不良反应对症治疗后均得到缓解。所有患者无心慌、低血压等反应发生。患者消化道反应与血液系统改变。患者治疗后出现轻度骨髓抑制，多数能自行恢复，部分患者经予以粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗后均好转，不影响治疗。1例患者有轻度肝损害，经护肝后恢复。

3 讨论

近年来NHL在我国已成为一种常见的恶性肿瘤，而且以中青年为主要发病人群，发病率呈逐年上升趋势，严重危害人类健康。来源于B淋巴细胞的NHL，其中超过90%的NHL细胞上有CD20的表达，CD20抗原在几乎所有前B和成熟B细胞表面均可表达，而在造血干细胞及其他正常组织中不表达，这就为NHL的治疗提供了一个理想的治疗靶点。

利妥昔单抗是针对B细胞CD20抗原的一种人/鼠嵌合型单克隆抗体，通过结合B淋巴细胞上CD20抗原的补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞的细胞毒性（ADCC）导致B淋巴细胞溶解，使B淋巴细胞增殖受到抑制，诱导B淋巴细胞凋亡，从而使肿瘤细胞对化疗的敏感性大大提高[3-4]。对632例初治的老年DLBCL患者采用ECOG4494随机对照研究的设计2×2的析因分析，因首次治疗的有效率是治疗DLBCL的关键，在诱导治疗阶段，治疗失败时间在R-CHOP治疗组可明显延长，总生存无差异。尽管利妥昔单抗价格因R-CHOP方案治疗有效率的提高而变得昂贵，但在初治老年DLBCL时，R-CHOP方案仍首选，其优于CHOP方案，会收到更好的成本效益[5-6]。对于经济条件允许的患者，应将R-CHOP方案作为首选治疗方案。Mounier等[7]报道R-CHOP方案能克服老年DLBCL患者Bcl-2所致的对化疗药物的耐药，从而提高疗效。

近年来，国外学者陆续报道利妥昔单抗治疗NHL有效，并且和细胞毒药物有协同作用。我国吴宏菊等[8]的研究结果表明R-CHOP组的总有效率为93.8%，CHOP组总有效率为75.0%，两组比较差异有统计学意义。Pfreundschuh等[9]的MInT研究证明，加用利妥昔单抗联合CHOP方案治疗初治年轻低危DLBCL明显优于CHOP方案对照组，CR率、2年无事件生存率分别为85%和为81%。谢彦等[10]用利妥昔单抗联合化疗治疗DLBCL，其中72例初治患者CR率、PR率分别为55.6%和36.1%，总有效率为91.7%。本研究收集46例初治B细胞NHL患者经R-CHOP化疗6个疗程后，CR占69.5%，PR占21.7%，CR+PR 42例占91.2%，SD 1例，PD 3例。治疗后随访4～60个月，中位缓解期32个月，2年总生存率达81.5%，3年总生存率为74.6%，与国内外研究基本一致。利妥昔单抗作为生物制剂，不良反应主要与输注相关，第1次静脉滴注时不良反应多有发生，临床表现为发热、寒战、恶心、呕吐、皮疹、血管神经性水肿等，极少数出现支气管痉挛、暂时性血压下降。为预防过敏，可在静脉滴注前30min先静脉注射5mg地塞米松、肌肉注射25mg非那根，增加耐受性。本研究中仅有3例患者在输注利妥昔单抗过程中有轻度的不良反应，所有患者均可完成6个化疗周期。本研究中超过60岁的老年患者7例，年龄最大者78岁，对R-CHOP方案耐受好。

综上所述，R-CHOP治疗CD20阳性的初治B细胞淋巴瘤疗效显著，利用利妥昔单抗的生物靶向作用，可提高缓解率，延长生存时间，而且毒性较小，耐受良好，可作为临床治疗CD20阳性的B细胞性NHL的首选方案。因其治疗费用较昂贵，推广使用受到经济条件的限制。美罗华单一疗法还是与其他药物联用，美罗华都彻底改变了NHL各个亚型的治疗方法。然而，在10多年的临床使用中，人们开始意识到美罗华的局限性，是否能够根据NHL的各种亚型，设计出更具有针对性的抗CD20抗体，从而使NHL的治疗迈上新的台阶。

[1] Marcus R. Current treatment options in aggressive lymphoma[J]. Leuk Lymphoma，2003，44（4）：s15-s27.

[2] Grillo AJ，Cheson BD，Horning SJ，et al. Response criteria for NHL：importance of normal lymph node size and correlations with response rates[J]. Ann Onco，2000，11（4）：399-408.

[3] Shan D，Ledbetter JA，Press OW，et al. Apoptosis of malignant human B-cells by ligation of CD20 with monoclonal antibodies. Blood，1998，101（1）：1644-1652.

[4] Demiden A，Lam T，Alas S，et al. Chimeric anti-CD20（IDECC2B8）monoclonal antibody sensitizes a B-cell lymphoma cell line to cell killing by cytotoxic drugs[J]. Cancer Biother Radiophann，1997，12：177-186.

[5] Feugier P，Van Hoof A，Sebban C，et al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma：a study by the grouped etude des lymphomes adulte[J]. J Clin Oncol，2005，23（18）：4117-4126.

[6] Hornberger JC，Best JH. Cost utility in the United States of rituximab plus cyclophosphamide，doxorubicin，vincristine，and prednisone for the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma[J]. Cancer，2005，103（8）：1644-1651.

[7] Mounier N，Briere J，Gisselbrecht C，et al. Rituximab plus CHOP（R-CHOP）overcomes bcl-2-associated resistance to chemotherapy in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma（DLBCL）[J]. Blood，2003，101（11）：4279-4284.

[8] 吴宏菊，张清媛，陈德发，等. 美罗华联合CHOP方案与CHOP方案治疗初治弥漫性大B细胞淋巴瘤的临床对比研究[J].癌症，2005，24（12）：1498-1502.

[9] Pfreundschuh M，Trumper L，Osterbo rg A，et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma：a randomised controlled trial by a international trial（MInT）Group[J]. Lancet Oncol，2006，7（5）：379-391.

[10] 谢彦，朱军，郑文，等. 利妥昔单抗联合化疗治疗弥漫型大B细胞淋巴瘤的临床观[J]. 癌症，2009，29（1）：53.