口服头孢菌素的临床应用进展

王攀王进

（1国药控股北京有限公司，北京100077；2北京大学第一医院临床药理研究所，100034）

头孢菌素为β-内酰胺类抗生素，是目前临床应用最为广泛的抗感染药物。按给药途径不同，头孢菌素可分为静脉制剂和口服制剂。上世纪80年代以前，头孢菌素的开发、研究和临床应用均以静脉制剂为主，进入20世纪90年代后口服头孢菌素发展迅猛，不断有抗菌谱广、抗菌作用强、毒副反应小的优秀品种上市。与静脉制剂比较，口服头孢菌素具有使用方便、疗效确切、毒副作用小等优点，可用于临床常见致病菌引起的呼吸系统、泌尿系统和皮肤软组织等部位感染和外科术后预防感染，并可作为后续药物用于序贯治疗。虽然近几年整个抗菌药物领域的研制速度减缓，但致力于提高对革兰阳性菌活性、增加抗铜绿假单胞菌、厌氧菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）敏感性的新型头孢菌素类抗生素，尤其是口服头孢菌素的研究仍在有序进行中。本文对口服头孢菌素的临床应用现状和研究进展进行简单介绍。

1 口服头孢菌素的临床应用现状[1-4]

根据抗菌谱、抗菌活性以及对β-内酰胺酶的稳定性，口服头孢菌素分为三代，第一代以头孢氨苄、头孢羟氨苄和头孢拉定为代表，对革兰阳性菌，包括对青霉素敏感和耐药的产酶金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌等有广泛的抗菌活性，对大肠埃希菌、流感嗜血杆菌和奇异变形杆菌有一定的抗菌活性；第二代口服头孢菌素抗革兰阴性菌的活性明显增强，对革兰阳性菌的作用与第一代相似或略低，临床常用品种为头孢呋辛酯、头孢克洛和头孢丙烯，其中头孢丙烯对金黄色葡萄球菌的体外抗菌活性优于头孢呋辛和头孢克洛，对链球菌和流感嗜血杆菌的作用与头孢呋辛和头孢克洛相似；第三代口服头孢菌素多开发于20世纪90年代，包括头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢妥仑酯、头孢他美酯、头孢地尼和头孢布烯，突出特点在于对革兰阴性菌具有较强的抗菌作用，其中一些品种对革兰阳性菌亦具有优良的抗菌活性，但对铜绿假单胞菌和MRSA效果差。

社区呼吸系统感染最常见的致病菌是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌，约占整个致病菌总数的50%～60%，泌尿系统感染最常见的致病菌为大肠埃希菌，而金黄色葡萄球菌是引发皮肤软组织感染的主要致病菌。如前所述，不同代别的头孢菌素抗菌谱各不相同，其临床适应证也因此不同。第一、二代口服头孢菌素对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、葡萄球菌属细菌和部分革兰阴性菌具有高度的敏感性，可用于轻度和部分单纯中度社区性感染，包括上、下呼吸道感染、泌尿系统感染和皮肤软组织感染等，由于对术后感染的常见致病菌金黄色葡萄球菌具有良好的作用，一、二代口服头孢菌素同时被推荐为外科预防术后感染用药之一。临床试验结果表明，对于咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎、蜂窝织炎等感染，一代口服头孢菌素的临床有效率约为85%～90%；对于敏感致病菌引起的下呼吸道感染和尿路感染，头孢呋辛酯和头孢克洛具有良好的治疗效果；应用头孢丙烯和头孢克洛治疗急性下呼吸道感染，有效率分别达到97.5%和96.2%。第三代口服头孢菌素的突出特点在于对革兰阴性杆菌抗菌活性明显增加，优于第一代和第二代，抗菌谱和抗菌活性与静脉制剂相似，其中一些品种对革兰阳性菌的作用甚至优于静脉制剂。正是由于具有如上特点，三代口服头孢菌素的临床适应证较一、二代更为广泛，可用于革兰阳性和革兰阴性细菌引起的呼吸系统、泌尿系统，皮肤软组织及术后感染。国内外大量文献显示，三代口服头孢菌素具有良好的临床治疗效果，头孢泊肟酯治疗下呼吸道细菌性感染和泌尿系统感染的有效率为90.0%，治疗皮肤软组织感染的有效率为86.4%。由于具有相似的抗菌谱和药代动力学特点，口服头孢菌素可用于某些原来需要静脉用药的患者，如每日单次口服头孢布烯与静脉使用头孢他啶和头孢曲松在治疗急性肾盂肾炎的临床疗效上无显著差异。

2 口服头孢菌素的研究进展

2.1 口服头孢菌素 PK/PD相关研究[5-12]

抗菌药物药代动力学/药效学（PK/PD）研究综合考虑药物进入人体后药代动力学过程对抗菌药物杀菌作用的影响，不同类别抗菌药物发挥抗菌作用所关联的PK/PD参数各异，头孢菌素为时间依赖性抗菌药物，临床治疗效果的预测指标为T＞M IC，即药物浓度大于最小抑菌浓度的时间占给药间隔的百分比，当药物的T＞M IC＞40%时，能够达到良好的临床治疗效果。基于这一理论基础，近年来国内外开展了许多口服头孢菌素的PK/PD研究，目的在于了解当前给药方案是否能够达到预期治疗目的。结果显示，对常见社区感染病原菌，头孢地尼100 mg 1日3次的给药方式，对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）、表皮葡萄球菌的T＞M IC为50%、对化脓性链球菌、青霉素敏感的肺炎链球菌、卡他莫拉菌、超广谱-内酰胺酶阴性的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的T＞M IC为100%，可以获得较好的临床治疗效果。头孢泊肟100 mg，1日2次口服，对葡萄球菌以外的大多数细菌的T＞M IC值能够达到给药间隔的40%以上。头孢妥仑酯200 mg，1日2次口服，对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌的T＞M IC值能够达到给药间隔的83%和95%，可以获得较好的临床治疗效果，若200 mg，1日3次口服，头孢妥仑酯的抗葡萄球菌的临床效果与头孢地尼相似。头孢布烯是口服头孢菌素中PK/PD性能最好的，400 mg 1日1次口服，能够达到T＞M IC的有效值，具有良好的临床治疗效果。头孢克洛作为第二代头孢菌素，由于其本身药物特性以及长期临床应用，细菌对该药敏感性较低，虽然口服头孢克洛吸收迅速，血药浓度较高，但250 mg每日3次的用药方法，对大多数细菌仍不足以达到有效的T＞M IC时间，仅对化脓性链球菌、青霉素敏感肺炎链球菌可达到或接近给药间歇40%左右的T＞M IC时间，临床作为社区感染治疗选择药物，有必要提高用药剂量，较合理的口服给药方案为500 mg每日 4次。另一个二代头孢菌素品种头孢丙烯 500 mg每日1次给药，对确诊为社区获得性呼吸道化脓链球菌引起的感染可有较好的疗效，但对于肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和MSSA等，建议增加给药次数或增大单次给药剂量，以保证及时控制感染。

2.2 在研的口服头孢新品种[13-18]

以下为在研的口服头孢菌素新品种，目的在于提高对各种致病菌的抗菌活性，尤其是增加对革兰阳性菌、铜绿假单胞菌、厌氧菌和MRSA敏感性。

2.2.1 头孢唑肟丙匹酯（ceftizoxime alapivoxil，AS-924，Y-020）为氨基丙氨酸类头孢菌素类抗生素，是头孢唑肟的酯化双功能前体药物，其头孢母核4位、7位分别引入特戊酸甲酯、L-丙氨酸，可口服给药且吸收好，对革兰阳性菌和阴性菌都有抗菌活性，对肺炎链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌抗菌活性强。

2.2.2 头孢卡奈达酯 (cefcanel daloxate，KY-109)是头孢卡奈的双酯型双功能口服前体药物，其对MSSA和表皮葡萄球菌有良好的抗菌活性，但对MRSA无效。

2.2.3 RWJ-442831是由M icrocid与R.W.Johnson合作开发的品种，是RWJ-54428的水溶性前体药物，可用于口服给药，给药后90%的RWJ-442831能快速转变为活性物RWJ-54428，且RWJ-54428是RWJ-442831已知的唯一代谢物。体外RWJ-54428对包括MRSA、耐万古霉素肠球菌(VRE)和耐青霉素肺炎球菌(PRSP)等多种耐药菌在内的革兰阳性菌有较好的抗菌活性，对青霉素敏感及耐药肺炎球菌的活性比头孢曲松和头孢噻肟更好，对非敏感型肺炎链球菌 (PNSP)的治疗有重要的作用；体内研究显示，RWJ-54428对肺炎链球菌的活性优于头孢噻肟和青霉素，对MRSA的活性与同剂量的万古霉素相似。

2.2.4 RWJ-333441是在RWJ-54428基础上修饰、优化而得到的新头孢菌素类化合物，为了提高其水溶性以便胃肠外给药，在C-3位的氨基进行氨基酰化得到酰胺衍生物RWJ-333442。体外试验表明RWJ-333441表现出了良好的体外抗菌活性(包括MRSA、MSSA和PRSP)，体内试验显示RWJ-333442对MRSA鼠模型的安全性增高，抗菌效果与抗生素后效应与RWJ-54428和万古霉素相似，而药动学性质较RWJ-54428更好。

2.2.5 LB10827是由LG Chem公司研发的原药型口服头孢菌素类化合物。体外试验显示，它对β-内酰胺酶稳定，且对大多数呼吸道病原菌有良好的抗菌活性，对肺炎链球菌的抗菌活性比头孢地尼、头孢泊肟、头孢呋辛活性高8～16倍，对PRSP的抗菌活性比其他口服头孢菌素高4～32倍，对革兰阴性菌的抗菌活性优于对照的口服头孢菌素或活性相当。

2.2.6 SC-002是由 Taisho Pharmaceutical研发的新型口服头孢菌素类化合物，在其结构中C-3位具备唯一的噻二唑乙烯基。相对于头孢地尼等口服头孢菌素，SC-002对革兰阳性菌和阴性菌均显示出良好的抗菌活性，对标准的临床试验菌株的抗菌活性至少比头孢地尼高16倍，特别是对摩氏摩根菌和流感嗜血菌，抗菌活性比头孢地尼高8～64倍，对某些β-内酰胺耐药菌株的活性高于头孢地尼。

[1] 王珍.头孢克肟颗粒治疗儿童社区获得性细菌性肺炎疗效观察[J].中国医药导报，2007，22(17)：44-45.

[2] 张慧琳，侯杰，陈旭岩，等.头孢地尼与头孢特仑多中心随机对照临床研究[J].中国抗生素杂志，2003，28(9)：555-561.

[3] 童夏生，王恩智，冯利平.口服头孢克肟治疗35例儿童泌尿系感染的临床分析[J].中国抗生素杂志，2005，30(5)：311-313.

[4] 翁春梅.头孢布烯序贯疗法及其研究进展[J].药物流行病学杂志，2008，17(2)：80-83.

[5] 肖永红.抗菌药物的药代动力学/药效学概念及其临床意义[J].中华医学杂志，2004，84(22)：1914-1915.

[6] 肖永红，高磊，李耘，等.头孢地尼、头孢泊肟酯、头孢克洛对常见社区感染细菌的抗菌活性及药代动力学/药效学特征比较[J].中华医学杂志，2004，84(22)：1867-1870.

[7] 余俊先，罗建平，史丽敏.基于PK/PD模型的头孢克洛给药方案[J].中国临床药理学杂志，2009，25(6)：530-533.

[8] 高磊，张扑，刘艳，等.头孢丙烯临床药代动力学及药效学研究[J].中国抗感染化疗杂志，2003，3(4)：214-216.

[9] 张明发，沈雅琴.常用口服头孢菌素的药动学及临床应用评价[J].抗感染药学，2010，7(2)：78-83.

[10]de la Peña A,Gräbe A,Rand KH,et al.PK-PD modelling of the effect of cefaclor on four different bacterial strains[J].Int JAntim icrob Agents,2004,23(3):218-225.

[11]Harrison CJ,Woods C,StoutG,etal.Epub 2009 Jan 27.Susceptibilities of Haemophilus influenzae,Streptococcus pneumoniae,including serotype 19A,and Moraxella catarrhalis paediatric isolates from 2005 to 2007 to commonly used antibiotics[J].JAntim icrob Chemother,2009,63(3):511-519.

[12]Owens RC Jr,Ambrose PG.Antim icrobial stewardship and the role of pharmacokinetics-pharmacodynam ics in the modern antibiotic era[J].Diagn M icrobiol InfectDis,2007,57(S3):77-83.

[13]Yanagawa A,Shimada J,Mori N,et al.Effects of gastrointestinal stimulantand suppressant pretreatmenton the pharmacokinetics of AS-924,a novel ester-type cephem antibiotic[J].Int JAntim icrob Agents,2001,18(5):483-487.

[14]Edwalr B,Slettevold L,Thurmann-Nielseii E,et al.Pharmacokinetics of oral cefcanel daloxate hydrochloridein healthy volunteers and patientsw ith various degrees of impaired renal function[J].J Antim icrob Chemother,1994,33(2):281-288.

[15]Griffith DC,Harford L,W illiams R,etal.In vivo antibacterial activity of RWJ-54428,a new cephalosporin with activity against gram-positive bacteria[J].Antimicrob Agents Chemother,2003, 47(1):43-47.

[16]Hecker SJ,Calkins T,Price ME,et al.Prodrugs of cephalosporin RWJ-333441(MC-04,546)with improved aqueous solubility[J]. Antim icrob Agents Chemother,2003,47(6):2043-2046.

[17]Deshpande LM,Beach ML,Mutnick AH,et al.Antim icrobial activity of LB10827,a new orally administered cephalosporin,tested against Haemophilus influenzae,Moraxella catarrhalis and Streptococcus pneumoniae[J].Clin M icrobiol Infect,2003,9(8): 893-896.

[18]Nagatea T,Akashia T,Numata K,et al.In vitro and in vivo antibacterialactivity and pharmacokinetics of SC-002 and its derivative,SC-004:new oral cephalosporins[J].Chemotherapy.2001, 47(3):157-169.