细胞因子在支气管哮喘气道重塑中作用的研究现状

冯小鹏 陈兴无

支气管哮喘(简称哮喘)是一种常见的呼吸道疾病，其发病率在全球范围内呈逐年增加趋势，严重影响患者的健康。气道重塑是哮喘的重要特征，是引起哮喘不可逆气流阻塞、难治性哮喘和激素抵抗的重要原因之一。气道重塑最早是由Huber和Koessler于1922年提出的，主要表现为气道平滑肌增生和肥大，细胞外基质沉积，上皮下纤维化，基底膜增厚，其中细胞外基质降解和沉积失衡是引起气道重塑的主要原因。近年来的研究表明生长因子、细胞因子、炎症介质和酶等多种因素参与气道重塑，其中转化生长因子(transforming growth factor-β，TGF-β)、白细胞介素-17(IL-17)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)核转录因子-κB(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)。均对哮喘所致的气道重塑发挥重要作用，现综述如下:

一 、转化生长因子(TGF-β)

TGF-β是一种多功能细胞因子，能够诱导上皮细胞层破坏、气道炎症、平滑肌细胞增殖、杯状细胞增生以及促进血管重构等多种细胞反应，在哮喘气道重塑中起着重要作用［1］。TGF-β为一组寡二聚体多肤生长因子，由两条112个氨基酸残基的单体通过二硫键结合。在哺乳动物中，己发现三种TGF-β异构体分别为:TGF-β1、TGF-β2与 TGF-β3，其功能相似，且同源性极高。研究发现中和TGF-β或敲除Smad-3后可明显降低气道周围纤维化、气道平滑肌增生以及黏液分泌，而对气道炎症没有明显影响［2-3］。人体研究发现，哮喘患者给子抗IL-5抗体导致气道TGF-β水平下降，表达TGF-β的Eos数量下降以及气道重塑的减轻，说明表达TGF-β的Eos是气道重塑的一个重要的促进因素［4］。细胞体外培养发现，哮喘患者支气管成纤维细胞更易分化成成肌纤维细胞，可能成纤维细胞对TGF-β反应性的增加在其中起重要作用 。TGF-β在促进成纤维细胞向成肌纤维细胞转化的过程中，可以分泌间质胶原和其他生长因子如内皮素-1及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等。VEGF不但是内皮细胞强有力的有丝分裂原，而且能够调节基质金属蛋白酶-9(maxtrix metallo proteinases，MMP-9)的合成［5］。而抑制VEGF可以通过PI3K/Akt途径减少T GF-β的表达，从而减轻气道的纤维化［6］。最近Xie等［7］研究发现哮喘患者支气管平滑肌标本中TGF-β明显增高，并且TGF-β在有无血清的培养条件下均能以时间或剂量依赖性的方式刺激融合或非融合的平滑肌细胞增生。另外TGF-β还可以通过ERK以及JNK途径的联合作用诱导产生结缔组织生长因子而发挥作用［8］。结缔组织生长因子是平滑肌细胞强有力的促有丝分裂原，能够诱导基质蛋白的表达。TGF-β还使平滑肌细胞中其他生长因子包括结构蛋白、细胞外基质以及蛋白酶类表达增加［9］。Go ldsmith等［10］发现TGF-β使平滑肌细胞的体积增大以及蛋白合成增多，增加SMA和平滑肌肌球蛋白重链的蛋白含量，形成肌动蛋白肌丝，且平滑肌细胞对乙酰胆碱的反应时间明显缩短。最近有研究表明，糖原合成激酶3β(glycogen synthesis kinase3β，GSK3β)参与TGF-β介导的平滑肌细胞肥大。抑GSK3β/eIF2B途径能够导致平滑肌细胞的肥大，但TGF-β所导致的平滑肌肥大主要是依赖PI3K以及P70核糖体S6激酶(P70 S6K)的去磷酸化途径，并非通过GSK3β/eIF2B途径而发挥作用，其具体机制还有待进一步研究［11］。

TGF-β可以活化多条细胞内信号途径。Smad蛋白信号途径是TGF-β的主要信号转导途径。TGF-β直接或间接诱导成纤维细胞增生。TGF-β3通过JNK途径，使人支气管成纤维细胞分化为成肌纤维细胞。新合成的成肌纤维细胞表达收缩蛋白及胶原沉积的能力增加。通过MKK6-p38及Smad信号途径TGF-β诱导黏蛋白转录［12］。TGF-α通过诱导肺纤维化的其他介质表达导致纤维化。TGF-β诱导气道上皮细胞凋亡，这引起哮喘者气道上皮层损伤［13］。凋亡有利于以气道上皮损伤为特征的哮喘的发展，而抗凋亡有利于上皮细胞肥大。TGF-β通过Smad2/3诱导抗凋亡效应。Smad7过度表达，Smad2/3抗凋亡信号受阻。在气道上皮细胞Smad7诱导的凋亡效应部分通过p38MAPK途径。TGF-β3也增加Fas诱导肺泡上皮细胞凋亡效应。杯状细胞能分泌黏液，其增生导致黏液产生与分泌增加，黏蛋白是黏液的主要组成部分，TGF-β2诱导支气管上皮细胞黏蛋白生成增加，与其增加了黏蛋白转录与翻译有关，但该机制仍需进一步阐明。也有报道IL-13诱导的黏液生成部分通过TGF-β2上调。TGF-β增加纤维细胞IL-6表达并增加黏液产生与分泌［14］。哮喘气道存在血管不正常增加，这些血管重塑导致气道重塑。TGF-β是一种血管生成因子，然而它也抑制新生血管生长并且对内皮细胞起凋亡作用。TGF-β能诱导一些促血管生长因子产生与释放，包括VEGF及Smad3途径介导的抗血管生长因子。气道平滑肌细胞增生与肥大可导致气道平滑肌层增厚。TGF-β通过旁分泌与自分泌作用于平滑肌细胞致平滑肌细胞增殖［15］.通过Smad3中和TGF-ρ及TGF-ρ信号转导通路，可明显减少支气管周围纤维化，平滑肌细胞增殖，黏液产生，但炎症细胞没有明显变化［16］。TGF-β能直接诱导气道平滑肌细胞增殖或通过ERK与JNK途径诱导结缔组织生长因子生成。结缔组织生长因子是气道平滑肌细胞的强有力分裂素并可以诱导ECM蛋白表达［17］。TGF-β诱导VEGF在气道平滑肌表达，而VEGF能调节MMP9合成。结缔组织生长因子与VEGF相互作用使ECM对气道重塑产生影响［18］。

二、白介素-17(IL-17)

IL-17作为一种前炎症因子，能够促进各种细胞分泌多种细胞因子，对中性粒细胞有强大的化学趋化作用。目前认为IL-17是哮喘发病相关细胞因子网络的重要成员之一，且与气道重塑的关系密切。IL-17即IL-I7A是IL-17因子家族中的一员。编码IL-17(又被命名为CTLA-8)的基因于1993年从啮鼠动物的T细胞基因文库中被发现。近年的研究发现，在部分哮喘患者特别是在重症哮喘患者痰液中中性粒细胞的数量明显升高，具有气流受限特征的重症患者气道重塑的症状有加重的趋势［19-21］。众多研究表明中性粒细胞与气道重塑存在一定的关系。动物实验还显示弹性蛋白酶可以诱导黏液腺增生，使黏液分泌过多，同时导致气道平滑肌的增生［22-23］。中性粒细胞释放的多种炎性介质如TNF-α，IL-8又可以促进中性粒细胞的募集，并引起支气管高反应性［24］。IL-17在募集中性粒细胞的过程中发挥了重要作用，并在哮喘患者的痰液中表达增多［25-26］。近年来己有越来越多的学者关注MMP-9与IL-17的关系。体外实验和动物实验证实，IL-17可以诱导小鼠来源的胚胎成纤维细胞和肺上皮细胞表达MMP-9［27-28］，但是，IL-17诱导MMP-9表达的机制尚未阐明。通过募集中性粒细胞可产生更多的MMP-9，IL-17也可能通过刺激肺部炎性细胞或结构细胞分泌更多的MMP-9，导致MMP-9/TIMP-1比例失衡，引起组织损伤和修复，进而造成肺部组织结构和功能的变化，最终形成气道重塑［29］。血管新生是气道重塑的特征之一，而IL-17可以促进由bFGF，HGF，VEGF所介导的血管内皮细胞生长［30］。Muneo Numasaki等［31］发现在用IL-17刺激小鼠来源的成纤维细胞后，多种促血管生成因子如VEGF，NO，HGF的水平均呈剂量依赖式增加。IL-17可能通过与免疫细胞和结构细胞相互作用，释放各种炎症因子和炎症介质在气道重塑过程中发挥了重要作用。

三、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)

EGFR是一种广泛分布于人体组织细胞膜上的多功能糖蛋白，同属于受体酪氨酸激酶(RTKs)［32］。人的EGFR基因在染色体上定位于7p13-q22［33］。EGFR由胞外配体结合区、单链跨膜区以及高度保守的胞浆蛋白酪氨酸激酶区组成。EGFR及其配体对气道上皮细胞的迁移、增殖、分化和存活起主要的调节作用。上皮细胞损伤时，EGFR表达及活化的增多有助于哮喘气道上皮细胞的修复［34］。EGFR持续地高表达水平可导致上皮细胞一直保持“修复”表现型，此表型介导促炎症反应和生长因子的释放，从而维持气道炎症和促进组织重塑［35-36］。另有研究显示，EGFR的表达量主要在结构性损伤区域增高，且增高程度与哮喘的严重性相关［37］。网状板的增厚是哮喘的特征，EGFR表达的增多与网状板的增厚具有相关性，上皮细胞损伤引起的成纤维细胞增殖归因于生长因子包括HB-EGF，TGF-α等的释放［38］。在儿童和成人哮喘气道上皮细胞EGFR表达均增加［39］。另外培养的儿童哮喘的气道上皮细胞显示了修复反应的失调，对损伤部位存在较长时间的修复和更广泛的上皮一间质的迁移［40］。在成人急性哮喘中发现上皮细胞EGFR的表达与IL-8的表达密切相关，EGFR介导的中性粒细胞的浸入促进了气道机能障碍，上皮细胞的崩解和中性粒细胞数量的增加与症状的严重程度相关。因此，网状板的厚度与上皮EGFR的表达水平密切相关，上皮下纤维化和气道平滑肌的增殖肥大是哮喘气道重塑的突出表现。有报道，外源性LTD4可能通过EGFR途径引起气道平滑肌和杯状细胞的超常增生，LTD4介导的变应性反应可上调HB-EGF的表达量，应用EGFR或白三烯的抑制剂能够抑制气道上皮的上述改变，提示白三烯类可能通过释放HB-EGF来介导气道上皮组织和平滑肌的重塑［41］。TGF-α增加NCI-H292细胞(人类气道上皮细胞)上EGFR特有的酪氨酸磷酸化水平是H2O2或中性粒细胞引起的磷酸化水平的3倍，并且前者促使磷酸化水平达到高峰的时间远远短于后者。分子核酸水平的表达，可上调EGFR的表达和磷酸化水平，并且它与TGF-α通过激活MUCSAC启动因子和增加ERK的磷酸化水平协同诱导MUCSAC黏蛋白的表达，介导多种炎症性疾病的产生［42］。由此可见，多种分子效应集中于EGFR途径，促进哮喘气道高反应性炎症及重塑的发展。

四、核转录因子-κB(NF-κB)

NF-κB是1986年由美国麻省理工学院癌症研究中心的Bltimore和麻省Whitehead生物医学研究所的Rwiansen发现的。NF-κB是一种能与DNA结合的二聚体蛋白，目前认为有大量的包括信号传递通路因子在内的许多因子在重塑过程中发挥重要作用。NF-κB参与哮喘气道重塑过程中诸多因子的调控。碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)通过激活NF-κB而促使靶细胞如气道平滑肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞等增生，促进气管壁结构变化和血管增生，最终导致气道重塑。Cang等［43］通过免疫组化法发现哮喘模型大鼠气道bFGF与NF-κB表达呈正相关，显示二者共同参与哮喘气道重塑。血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)作为刺激物可直接促进NF-κB的表达和活性增强，使靶细胞如支气管中间肌型成纤维细胞产生K506结合蛋白、肌动相关蛋白3及热休克蛋白等，在哮喘气道平滑肌重塑及纤维化的过程中起到重要作用。MMP-9基因启动子的561-550区域存在NF-κB的结合位点，当NF-κB活化后，促进MMP-9转录，进而引起MMP-9表达的增加。VCAM-1和ICAM-1通过促进T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞与内皮细胞乳附，后者相互激活，并分泌大量细胞因子，炎性介质等导致哮喘及其气道重构的发生，二者对气道重构的作用均受NF-κB的调节。NF-κB在支气管哮喘病理学发展过程中起核心作用，多种细胞内外刺激因素均可通过信号转导通路激活NF-κB，协同IxB，IKK家族成员调节的表达，介导多种炎症性疾病的产生。相关研究表明，NF-κB一旦被激活，它与相应的NF-κBDNA结合，刺激基因编码的TGF-1的表达［44］。可见NF-κB的活化可直接导致TGF-β1的激活及表达，在气道重塑过程中起着重要作用。

NF-κB是多种细胞因子，包括白细胞介素、趋化因子和黏附分子表达的关键调节分子，这些因子参与哮喘气道炎症和重塑。研究发现抑制上皮细胞NF-kB表达可抑制小鼠气道重塑水平。NF-κB不仅在哮喘气道慢性气道炎症的维持中发挥重要作用，并且还参与气道重塑过程［45］。NF-κB调控着生长因子，细胞因子，炎症介质，嗜酸性粒细胞趋化因子，血管细胞黏附分子和细胞间黏附因子，以及MMP-9和TTMP-1。有研究证实，哮喘患者的痰及支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)中MMP-9的表达明显增高，并推测MMP-9的过量表达可引起气道炎症，进而引起气道重塑［46］。Belleguic等［47］研究发现:哮喘的急性发作期和缓解期患者血浆中MMP-9和TTMP-1的浓度较健康者增加，在急性发作时MMP-9升高更明显。还发现，急性重度哮喘患者的血液中MMP-9的浓度和活性均增加，提示哮喘患者存在ECM溶解的过程，并提出血液中MMP-9可以作为哮喘炎症和气道重塑的非创伤性指标。MMP-9还可刺激与基质生长有关的生长因子的释放，诱导细胞增殖，分化而参与气道重塑［48］。该现象可被NF-κB抑制剂和蛋白激酶C抑制因子所抑制。哮喘时ECM重塑是气道重塑的前提，嗜酸性粒细胞在TNF-α刺激下使MMP-9转录水平显著升高，说明嗜酸性细胞受到炎性介质刺激后可大量合成MMP-9，参与气道的重建。

综上所述，哮喘气道重塑的过程是在各种炎症细胞、炎症介质、生长因子、各种酶类因素作用下使气道上皮损伤，平滑肌增生、肥大，黏液分泌增加，细胞外基质沉积等一系列病理变化，最终导致气道狭窄和气流受限。研究形成哮喘在气道重塑中的作用和分子机制，有助于我们对哮喘发病机制尤其是气道重塑形成机制的深入认识，为哮喘基础研究和临床防治提供新的实验依据和防治途径，并且对提高哮喘防治水平具有重要的理论价值和应用前景。

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