显微镜下多血管炎相关肺纤维化3例及文献复习
2011-08-15庄其宏史永红兰文斌
庄其宏 史永红 刘 群 兰文斌
显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis,MPA)是一种主要累及小血管的系统性坏死性血管炎,多见于中老年患者,肾脏及肺为其最常受累及的器官。肺受累表现为肺泡出血、坏死性气道炎症、间质炎症及纤维化,其影像表现不具有特征性[1-2]。近年来关于MPA肺损害的研究屡见报道,但是MPA相关肺纤维化(pulmonary fibrosis,PF)本研究病例报道少见[3-4]。为提高对MPA相关PF的认识,回顾性分析了我院在2006年5月至2011年7月期间收治的3例以PF为主要表现的MPA病例及相关临床资料,报道如下。
临床资料
例1,男性,86岁,以反复咳嗽、气喘2年,加重2个月。于2006年5月入院,2年前因咳嗽、咳痰、发热1周住院,行胸部CT检查:两肺弥漫间质性改变伴感染并右上肺及两下肺支气管扩张;尿常规、肾功能检查正常。抗感染治疗好转出院。出院诊断:支气管扩张伴感染,中度贫血。1年后病情反复再次住院,尿常规检查:蛋白(++),红细胞(+++);肾功能检查:尿素氮12.53 mmol/L,肌酐392 μmol/L;B超检查:双肾弥漫性病变。因病情加重第3次入院,查体:血压139/74 mm Hg,贫血貌,右中下肺和左下肺闻及Velcro罗音。血常规检查:WBC 6.95×109/L,N 69.99%,HGB 47.2 g/L,PLT 137.3 ×109/L;尿常规检查:红细胞(+++),蛋白(++);抗核抗体、抗双链DNA、ENA多肽抗体阴性;抗中性粒细胞浆抗体周型(perinuclearr anti-neutrophilic cytoplasmic antibodies,P-ANCA)阳性,抗髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)抗体阳性(ELISA),抗肾小球基底膜抗体阴性;胸部HRCT检查:双肺间质纤维化伴感染并支气管扩张,双侧少量胸腔积液。诊断:MPA,肾功能不全,重度贫血,肺纤维化。患者未治疗,自动出院。
例2,男性,76岁,以反复咳嗽、咳痰、气喘3年,间断咯血1年,加重1周。于2006年5月入院。10个月前因发热、咳嗽、痰中带血1 d住院。行血常规检查:HGB 99 g/L;尿常规检查:红细胞(+),蛋白(+);肾功能检查:尿素氮2.63 mmol/L,肌酐107 μmol/L;胸部 CT检查:PF。出院诊断:PF伴感染,血尿待查。因病情复发再次入院,查体:血压154/93 mm Hg,贫血貌,右下肺闻及湿性罗音。血常规检查:WBC 6.6 ×109/L,N 77.6%,HGB 77 g/L,PLT 158.1 ×109/L;尿常规检查:红细胞(+++),蛋白(++);肾功能检查:尿素氮 35.84 mmol/L,肌酐534 μmol/L;胸部CT检查:PF伴感染,双胸腔积液;抗核抗体、抗双链DNA、ENA多肽抗体均阴性;P-ANCA阳性,抗MPO抗体阳性(ELISA),抗肾小球基底膜抗体阴性。诊断:MPA,肾功能不全,肾性贫血,肺纤维化。患者未治疗,自动出院。
例3,男性,80岁,以反复发热、气喘2年,四肢皮下出血3个月,加重2 d。于2011年7月入院。2年前因发热、乏力1周于外院行尿常规检查:红细胞>8000/ml,蛋白(++);肾功能检查:尿素氮10.1 mmol/L,肌酐72 μmol/L;胸部CT检查:双肺间质性肺炎;P-ANCA阳性,抗MPO抗体阳性(ELISA)。出院诊断:MPA,间质性肺炎。给予强的松及环磷酰胺诱导治疗。3个月前再次出现乏力、咳嗽、四肢末梢皮下出血,查体:血压101/53 mm Hg,双中下肺闻及湿性罗音。复查肾功能:尿素氮8.91 mmol/L,肌酐 430.8 μmol/L;血常规检查:WBC 10.6 ×109/L,N 82.6%,HGB 124 g/L,PLT 84×109/L;ECT检查:双侧肾小球滤过功能中度受损,左肾GFR 24.9 ml/min,右肾GFR 21.1 ml/min;胸部HRCT:PF伴肺大泡。诊断:MPA,慢性肾衰竭CKD 3期,肺纤维化。给予环磷酰胺、甲基强的松龙治疗,患者病情好转,复查肾功能:尿素氮9.93 mmol/L,肌酐84.7 μmol/L;尿常规:PRO(+)RBC(-)。
讨 论
抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophilic cytoplasmic antibodies,ANCA)相关性小血管炎是一组以累及小血管为主要特征,血清ANCA阳性的自身免疫性疾病。该病以中老年发病居多,累及多个系统。主要包括MPA、韦格纳肉芽肿(Wegner,sgranulomatosis,WG)及变应性肉芽肿血管炎(Churg Strauss syndrome,CSS)。
MPA可累及全身脏器组织,可急性起病,也可隐匿起病,可侵犯肾脏、皮肤和肺等脏器的小动脉、微动脉、毛细血管和微小静脉,常表现为坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎。其病理特征为小血管的节段性纤维素样坏死,无肉芽肿形成,免疫组织学检查无或仅有少量免疫复合物沉积。MPA为典型的跨学科疾病,临床表现复杂多样,缺乏特异性,自症状出现至确诊往往达数月甚至数年,临床误诊、漏诊率高。
MPA目前尚无统一诊断标准,如出现系统性损害并有肺部受累、肾脏受累及出现可触及的紫癜应考虑MPA的诊断,尤其是有抗MPO抗体阳性者。欧洲多中心联合研究结果证实,C-ANCA合并抗PR3抗体阳性或P-ANCA合并抗MPO抗体阳性,则诊断ANCA相关性小血管炎的特异性达99%[5]。根据中华医学会风湿病学分会2011年MPO的诊断及治疗指南,以下情况有助于诊断:①中老年,以男性多见;②具有起病的前驱症状;③肾脏损害表现:蛋白尿、血尿或(及)急进性肾功能不全等;④伴有肺部或肺肾综合征的临床表现;⑤伴有胃肠道、心脏、眼、耳、关节等全身各器官受累表现;⑥ANCA阳性;⑦肾、肺活检有助于诊断[6]。上述3例患者均为老年男性,具有肺部受累及肾脏损害表现,P-ANCA阳性、抗MPO抗体阳性,结合病史和有关检查排除职业危险因素、药物、过敏、结缔组织疾病,诊断MPA。3例患者均出现进行性气短,胸部HRCT特征表现双下肺外周蜂窝肺形成及牵拉性支气管扩张,可以排除非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia,NSIP)、急性间质性肺炎(acute interstitial pneumonia,AIP),免疫功能检查除外其他结缔组织疾病,尽管未行肺活检,临床诊断肺纤维化(pulmonary fibrosis,PF)成立。
我们复习近期国内外文献后发现,对于肺纤维化和ANCA阳性、系统性血管炎之间可能存在的联系,目前尚未完全清楚。在过去的6年中,国外五个回顾性病例对照研究表明,肺纤维化是ANCA相关性血管炎经常被忽视的一个表现,尤其是MPA病例[7]。对于MPA肺损害,临床医生过多关注于弥漫性肺泡出血,而事实上MPA相关肺纤维化并不少见,且与疾病预后密切相关。Foulon等[8]报道7例MPA病例,其中6例在确诊之前仅表现为肺纤维化,且预后不佳。6例在诊断肺纤维化后(87±53)个月和诊断MPA后(37±37)个月死亡。Tzelepis等[9]报道经活检证实的MPA病例33例,12例患者(36%)诊断时伴有肺纤维化,该组患者病死率增加。合并PF者6例死亡(6/12),而无PF者1例死亡(1/21),从而证实MPA合并PF预示较差。国内文献报道MPA致肺纤维化的比例不尽相同:赵明辉等[3]报道52例MPA中75.0%肺受累,19.4%为肺纤维化;尹宏恩等[4]统计了16例MPA病例,74%出现肺纤维化;靳建军等[10]报道50例MPA,32%表现为肺纤维化。可见肺纤维化是MPA的常见表现,已日益引起临床医生重视。
MPA发生PF的机制目前尚未完全清楚,Kamiya等[11]回顾性分析2例经外科肺活检确诊的MPA病例,病理显示大量肺泡出血及肺泡间隔中性粒细胞浸润,显示存在肺毛细血管炎。有学者提出以下两个可能机制:①PF与慢性、亚临床性肺泡出血有关;②MPO抗原在致炎细胞因子的作用下异位到中性粒细胞胞膜表面,在循环ANCA作用下,诱导中性粒细胞脱颗粒产生氧自由基[12]。高水平的氧自由基有细胞毒性作用,造成血管内皮损伤,而低水平氧自由基可诱导成纤维细胞增殖,引起肺纤维化[13-14]。
结合本组3例MPA患者,例1首发表现为肺纤维化,例2、例3肺肾受累同时出现,胸部HRCT均显示典型肺纤维化,包括网状阴影、支气管扩张、肺大疱、蜂窝肺及磨玻璃样改变。本组病例证实了胸部HRCT在MPA肺损害中重要的诊断价值,欧洲血管炎研究组则建议把胸部CT检查作为系统性血管炎的筛查项目之一。3例患者随病程进展出现肾损害、肾功能不全,但均以肺纤维化首发就诊。例1、例2肺部症状出现在先,最早1例出现在肾损害前1年,未引起注意,直至出现肾功能不全后才确诊MPA。追溯其诊断前1年均已出现蛋白尿和镜下血尿,但临床医生仅关注肺部病变本身,未及时行ANCA检测明确诊断。
作为MPA最常累及的脏器,肺肾可以同时起病,也可以续贯受累。Bhanji等[15]总结了58例伴有PF的MPA病例,发现22例先出现PF,后出现肾损害。1例先出现肾损害,后出现PF。余35例同时出现肺肾损害。本组3例均出现PF与肾损害,例1先出现PF,1年后出现肾炎,例2、例3肾炎与PF同时发生。因此,PF可以是MPA早期重要的临床表现,可以先于急进性肾炎、肺出血长期隐匿存在。有文献报道出现PF至其他系统性损害出现的时间最长可达7年[16]。
此外,在出现其他系统性损害,尤其是肾累及之前,MPA相关肺纤维化容易误诊为特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF),如例1、例2患者。Nozu等[17]比较19例ANCA阳性肺纤维化与34例ANCA阴性肺纤维化患者的临床症状、肺功能、胸部CT、支气管肺泡灌洗液、疾病预后转归等临床特征,表明两者之间差别不大。众所周知,IPF多为临床诊断,部分患者经过长期随诊后出现了典型的胶原血管病表现,则被确认为继发性肺纤维化。本组3例临床表现肺纤维化患者均出现ANCA阳性,尤其是特异性高的抗MPO抗体阳性,同时合并肾损害,故首先考虑MPA相关肺纤维化。结合上述3个病例,我们认为避免漏诊、误诊的关键是临床诊断肺间质纤维化后,应常规要排除ANCA相关性血管炎,及时检测ANCA,即使阴性,仍需动态追踪随访。
鉴于肺纤维化与ANCA相关小血管炎(ANCA associated systemic vasculitis,AASV)预后直接相关,且AASV相关PF预后并不比IPF好[18]。因此,早期确诊,在出现不可逆的肺纤维化前及时干预治疗,则可提高患者的生活质量及生存率。如例3诊断较为及时,经糖皮质激素及环磷酰胺诱导治疗,患者ANCA转阴,受损肾功能得以完全恢复。
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