显微镜下多血管炎相关肺纤维化3例及文献复习

庄其宏 史永红 刘 群 兰文斌

显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)是一种主要累及小血管的系统性坏死性血管炎，多见于中老年患者，肾脏及肺为其最常受累及的器官。肺受累表现为肺泡出血、坏死性气道炎症、间质炎症及纤维化，其影像表现不具有特征性［1-2］。近年来关于MPA肺损害的研究屡见报道，但是MPA相关肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)本研究病例报道少见［3-4］。为提高对MPA相关PF的认识，回顾性分析了我院在2006年5月至2011年7月期间收治的3例以PF为主要表现的MPA病例及相关临床资料，报道如下。

临床资料

例1，男性，86岁，以反复咳嗽、气喘2年，加重2个月。于2006年5月入院，2年前因咳嗽、咳痰、发热1周住院，行胸部CT检查:两肺弥漫间质性改变伴感染并右上肺及两下肺支气管扩张;尿常规、肾功能检查正常。抗感染治疗好转出院。出院诊断:支气管扩张伴感染，中度贫血。1年后病情反复再次住院，尿常规检查:蛋白(++)，红细胞(+++);肾功能检查:尿素氮12.53 mmol/L，肌酐392 μmol/L;B超检查:双肾弥漫性病变。因病情加重第3次入院，查体:血压139/74 mm Hg，贫血貌，右中下肺和左下肺闻及Velcro罗音。血常规检查:WBC 6.95×109/L，N 69.99%，HGB 47.2 g/L，PLT 137.3 ×109/L;尿常规检查:红细胞(+++)，蛋白(++);抗核抗体、抗双链DNA、ENA多肽抗体阴性;抗中性粒细胞浆抗体周型(perinuclearr anti-neutrophilic cytoplasmic antibodies，P-ANCA)阳性，抗髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)抗体阳性(ELISA)，抗肾小球基底膜抗体阴性;胸部HRCT检查:双肺间质纤维化伴感染并支气管扩张，双侧少量胸腔积液。诊断:MPA，肾功能不全，重度贫血，肺纤维化。患者未治疗，自动出院。

例2，男性，76岁，以反复咳嗽、咳痰、气喘3年，间断咯血1年，加重1周。于2006年5月入院。10个月前因发热、咳嗽、痰中带血1 d住院。行血常规检查:HGB 99 g/L;尿常规检查:红细胞(+)，蛋白(+);肾功能检查:尿素氮2.63 mmol/L，肌酐107 μmol/L;胸部 CT检查:PF。出院诊断:PF伴感染，血尿待查。因病情复发再次入院，查体:血压154/93 mm Hg，贫血貌，右下肺闻及湿性罗音。血常规检查:WBC 6.6 ×109/L，N 77.6%，HGB 77 g/L，PLT 158.1 ×109/L;尿常规检查:红细胞(+++)，蛋白(++);肾功能检查:尿素氮 35.84 mmol/L，肌酐534 μmol/L;胸部CT检查:PF伴感染，双胸腔积液;抗核抗体、抗双链DNA、ENA多肽抗体均阴性;P-ANCA阳性，抗MPO抗体阳性(ELISA)，抗肾小球基底膜抗体阴性。诊断:MPA，肾功能不全，肾性贫血，肺纤维化。患者未治疗，自动出院。

例3，男性，80岁，以反复发热、气喘2年，四肢皮下出血3个月，加重2 d。于2011年7月入院。2年前因发热、乏力1周于外院行尿常规检查:红细胞＞8000/ml，蛋白(++);肾功能检查:尿素氮10.1 mmol/L，肌酐72 μmol/L;胸部CT检查:双肺间质性肺炎;P-ANCA阳性，抗MPO抗体阳性(ELISA)。出院诊断:MPA，间质性肺炎。给予强的松及环磷酰胺诱导治疗。3个月前再次出现乏力、咳嗽、四肢末梢皮下出血，查体:血压101/53 mm Hg，双中下肺闻及湿性罗音。复查肾功能:尿素氮8.91 mmol/L，肌酐 430.8 μmol/L;血常规检查:WBC 10.6 ×109/L，N 82.6%，HGB 124 g/L，PLT 84×109/L;ECT检查:双侧肾小球滤过功能中度受损，左肾GFR 24.9 ml/min，右肾GFR 21.1 ml/min;胸部HRCT:PF伴肺大泡。诊断:MPA，慢性肾衰竭CKD 3期，肺纤维化。给予环磷酰胺、甲基强的松龙治疗，患者病情好转，复查肾功能:尿素氮9.93 mmol/L，肌酐84.7 μmol/L;尿常规:PRO(+)RBC(-)。

讨 论

抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophilic cytoplasmic antibodies，ANCA)相关性小血管炎是一组以累及小血管为主要特征，血清ANCA阳性的自身免疫性疾病。该病以中老年发病居多，累及多个系统。主要包括MPA、韦格纳肉芽肿(Wegner，sgranulomatosis，WG)及变应性肉芽肿血管炎(Churg Strauss syndrome，CSS)。

MPA可累及全身脏器组织，可急性起病，也可隐匿起病，可侵犯肾脏、皮肤和肺等脏器的小动脉、微动脉、毛细血管和微小静脉，常表现为坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎。其病理特征为小血管的节段性纤维素样坏死，无肉芽肿形成，免疫组织学检查无或仅有少量免疫复合物沉积。MPA为典型的跨学科疾病，临床表现复杂多样，缺乏特异性，自症状出现至确诊往往达数月甚至数年，临床误诊、漏诊率高。

MPA目前尚无统一诊断标准，如出现系统性损害并有肺部受累、肾脏受累及出现可触及的紫癜应考虑MPA的诊断，尤其是有抗MPO抗体阳性者。欧洲多中心联合研究结果证实，C-ANCA合并抗PR3抗体阳性或P-ANCA合并抗MPO抗体阳性，则诊断ANCA相关性小血管炎的特异性达99%［5］。根据中华医学会风湿病学分会2011年MPO的诊断及治疗指南，以下情况有助于诊断:①中老年，以男性多见;②具有起病的前驱症状;③肾脏损害表现:蛋白尿、血尿或(及)急进性肾功能不全等;④伴有肺部或肺肾综合征的临床表现;⑤伴有胃肠道、心脏、眼、耳、关节等全身各器官受累表现;⑥ANCA阳性;⑦肾、肺活检有助于诊断［6］。上述3例患者均为老年男性，具有肺部受累及肾脏损害表现，P-ANCA阳性、抗MPO抗体阳性，结合病史和有关检查排除职业危险因素、药物、过敏、结缔组织疾病，诊断MPA。3例患者均出现进行性气短，胸部HRCT特征表现双下肺外周蜂窝肺形成及牵拉性支气管扩张，可以排除非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)、急性间质性肺炎(acute interstitial pneumonia，AIP)，免疫功能检查除外其他结缔组织疾病，尽管未行肺活检，临床诊断肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)成立。

我们复习近期国内外文献后发现，对于肺纤维化和ANCA阳性、系统性血管炎之间可能存在的联系，目前尚未完全清楚。在过去的6年中，国外五个回顾性病例对照研究表明，肺纤维化是ANCA相关性血管炎经常被忽视的一个表现，尤其是MPA病例［7］。对于MPA肺损害，临床医生过多关注于弥漫性肺泡出血，而事实上MPA相关肺纤维化并不少见，且与疾病预后密切相关。Foulon等［8］报道7例MPA病例，其中6例在确诊之前仅表现为肺纤维化，且预后不佳。6例在诊断肺纤维化后(87±53)个月和诊断MPA后(37±37)个月死亡。Tzelepis等［9］报道经活检证实的MPA病例33例，12例患者(36%)诊断时伴有肺纤维化，该组患者病死率增加。合并PF者6例死亡(6/12)，而无PF者1例死亡(1/21)，从而证实MPA合并PF预示较差。国内文献报道MPA致肺纤维化的比例不尽相同:赵明辉等［3］报道52例MPA中75.0%肺受累，19.4%为肺纤维化;尹宏恩等［4］统计了16例MPA病例，74%出现肺纤维化;靳建军等［10］报道50例MPA，32%表现为肺纤维化。可见肺纤维化是MPA的常见表现，已日益引起临床医生重视。

MPA发生PF的机制目前尚未完全清楚，Kamiya等［11］回顾性分析2例经外科肺活检确诊的MPA病例，病理显示大量肺泡出血及肺泡间隔中性粒细胞浸润，显示存在肺毛细血管炎。有学者提出以下两个可能机制:①PF与慢性、亚临床性肺泡出血有关;②MPO抗原在致炎细胞因子的作用下异位到中性粒细胞胞膜表面，在循环ANCA作用下，诱导中性粒细胞脱颗粒产生氧自由基［12］。高水平的氧自由基有细胞毒性作用，造成血管内皮损伤，而低水平氧自由基可诱导成纤维细胞增殖，引起肺纤维化［13-14］。

结合本组3例MPA患者，例1首发表现为肺纤维化，例2、例3肺肾受累同时出现，胸部HRCT均显示典型肺纤维化，包括网状阴影、支气管扩张、肺大疱、蜂窝肺及磨玻璃样改变。本组病例证实了胸部HRCT在MPA肺损害中重要的诊断价值，欧洲血管炎研究组则建议把胸部CT检查作为系统性血管炎的筛查项目之一。3例患者随病程进展出现肾损害、肾功能不全，但均以肺纤维化首发就诊。例1、例2肺部症状出现在先，最早1例出现在肾损害前1年，未引起注意，直至出现肾功能不全后才确诊MPA。追溯其诊断前1年均已出现蛋白尿和镜下血尿，但临床医生仅关注肺部病变本身，未及时行ANCA检测明确诊断。

作为MPA最常累及的脏器，肺肾可以同时起病，也可以续贯受累。Bhanji等［15］总结了58例伴有PF的MPA病例，发现22例先出现PF，后出现肾损害。1例先出现肾损害，后出现PF。余35例同时出现肺肾损害。本组3例均出现PF与肾损害，例1先出现PF，1年后出现肾炎，例2、例3肾炎与PF同时发生。因此，PF可以是MPA早期重要的临床表现，可以先于急进性肾炎、肺出血长期隐匿存在。有文献报道出现PF至其他系统性损害出现的时间最长可达7年［16］。

此外，在出现其他系统性损害，尤其是肾累及之前，MPA相关肺纤维化容易误诊为特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)，如例1、例2患者。Nozu等［17］比较19例ANCA阳性肺纤维化与34例ANCA阴性肺纤维化患者的临床症状、肺功能、胸部CT、支气管肺泡灌洗液、疾病预后转归等临床特征，表明两者之间差别不大。众所周知，IPF多为临床诊断，部分患者经过长期随诊后出现了典型的胶原血管病表现，则被确认为继发性肺纤维化。本组3例临床表现肺纤维化患者均出现ANCA阳性，尤其是特异性高的抗MPO抗体阳性，同时合并肾损害，故首先考虑MPA相关肺纤维化。结合上述3个病例，我们认为避免漏诊、误诊的关键是临床诊断肺间质纤维化后，应常规要排除ANCA相关性血管炎，及时检测ANCA，即使阴性，仍需动态追踪随访。

鉴于肺纤维化与ANCA相关小血管炎(ANCA associated systemic vasculitis，AASV)预后直接相关，且AASV相关PF预后并不比IPF好［18］。因此，早期确诊，在出现不可逆的肺纤维化前及时干预治疗，则可提高患者的生活质量及生存率。如例3诊断较为及时，经糖皮质激素及环磷酰胺诱导治疗，患者ANCA转阴，受损肾功能得以完全恢复。

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