现代口服避孕药的应用

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激素类女用避孕药主要成分为雌激素和孕激素。从临床试用并推广至今已有五十余年历史,经不断发展,已研制出长效口服避孕药、避孕针、复方短效避孕药、皮下埋植剂及紧急避孕药等多种剂型应用于临床。避孕药是现在研究最彻底,涉及领域最广的药物之一,为育龄妇女提供最有效避孕效果,避孕效果近于100%,而且副作用小,可治疗功能失调性子宫出血、子宫内膜异位症,调整月经周期,减少缺铁性贫血、卵巢肿瘤发生,预防异位妊娠,减少某些癌症的高危因素,减少子宫内膜癌、卵巢癌、直肠癌、结肠癌的发生[1],使避孕药临床应用进入一个新阶段。

1 口服避孕药的发展

复方短效口服避孕药自从20世纪60年代上市,发展至今,最显著的变化有三个方面：雌激素剂量的减少、发展新型孕激素和多相性口服避孕药。

1.1 雌激素减量 目前世界上广泛使用的口服避孕药多为含有雌孕激素的复合型制剂。雌激素主要为炔雌醇。20世纪60年代高剂量雌激素的避孕药对人体有许多副反应,可发生心肌梗塞,缺血性卒中、静脉血栓。这些现象经研究认为与高剂量雌性激素有关,其后不断改进 ,逐渐下降。现代口服避孕药均为低剂量口服避孕药,雌激素含量均 ＜50μ g,为 35μ g、30μ g、25μ g三种规格炔雌醇与不同的第三代孕激素配伍。由于雌激素与孕激素有协同作用,使激素含量不断下降,而避孕效果不变[2],并降低了由高剂量雌激素可能导致的心肌梗塞、缺血性卒中、静脉血栓、水钠潴留、胃肠道反应,其他副反应也明显下降。

1.2 发展新型孕激素 孕激素从第一代(60年代)(以异炔诺酮、炔诺酮和甲地孕酮为代表)经过第二代(70年代)(以左炔诺孕酮和炔诺孕酮为代表)到第三代(80年代)(去氧孕酮、孕二烯酮和炔诺肟酮为代表)。第三代孕激素显示了更强的孕激素活性,几乎无雄激素的活性,从而使避孕效果更好,不良反应降低。近年又推出一种新型孕激素——屈螺酮,屈螺酮是17-α螺内脂类的衍生物,结构类似安体舒通,不仅孕酮活性强,还具有抗皮质激素和抗雄激素的特征。

1.3 发展多相性口服避孕药 雌、孕激素的配方从单相发展到双相、三相。单相片整个月经周期配方相同,双相片根据体内雌孕激素水平而调整月经前半期和后半期配方,三相片因月经周期增生期、排卵期及黄体期激素水平不同而分别为3种配方。由于三相口服避孕药模拟正常月经周期的雌、孕激素变化,使避孕药的使用更接近生理状态,减少用药的总剂量,减少对人体的不利因素[3]。

2 现代口服避孕药除避孕外的临床应用

2.1 治疗妇科疾病 功能失调性子宫出血：现代口服避孕药中的雌激素能维持内膜生长,增加内膜厚度,防止突破性出血,抑制垂体FSH分泌;孕激素能转变子宫内膜使内膜腺体分泌,间质蜕膜样萎缩,抑制LH分泌。对青春期功能失调性子宫出血可以用复方避孕药止血。子宫内膜修复法：适用于血色素低于80g/L或全身情况差,不适合用黄体酮撤退止血的患者。例如,去氧孕烯炔雌醇片1～2片/次,每8～12h 1次,血止后每 3天减1/3量,减至1片/日后继续维持21天 ,停药后来下一次月经。子宫内膜萎缩法：急性大出血时,炔诺酮3mg/次,每4～6h 1次,血止后每3天减1/3量,减至每日1次,此是维持量,同时加用炔雌醇20～35μ g/日,连用20天,停药后撤药性出血,下次月经来潮[4]。

治疗月经紊乱,调整月经周期：在排除器质性病变后,用于月经周期紊乱,经期延长和经量增多患者,用复方避孕药控制月经周期,用法同避孕,一般用3～6个周期。

子宫内膜异位症：复方避孕药是最早用于治疗内异位症的激素类药物,抑制H-P-O轴,降低雌激素水平,直接作用于异位子宫内膜使其萎缩,减少经量,改善痛经症状[5]。子宫内膜异位症术后长期周期性使用口服避孕药可预防子宫内膜异位症复发,但最好定期作常规体检,包括血脂、血凝、肝肾功能情况、病灶及停药后是否会复发。

多囊卵巢综合症：通过降低雄激素水平,控制月经周期,降低体重,使卵巢体积缩小,而达到治疗目的,安全有效[6]。经临床确诊后用复方避孕药,如妈富隆、敏偶定、达英-35、优思明等。其中首选达英-35,所含孕激素成分环丙孕酮是17-羟孕酮的衍生物,抗雄激素作用最强,使体内睾酮水平下降,对抗外周高雄激素体征,多毛、痤疮病状得到改善。

卵巢早衰：激素替代治疗,以缓解绝经期病状,防治泌尿生殖道萎缩,防治骨质疏松。因服药时间较长,治疗期间应随诊,如血常规、血脂、血糖水平、肝肾功能、妇科检查和乳腺检查。

围绝经期症状：围绝经期卵巢功能下降,体内激素水平降低,用避孕药作为激素替代治疗,能调节月经,又有效缓解焦虑和血管舒缩症状等围绝经期神经精神症状。有研究表明围绝经期及绝经期使用低雌激素含量的口服避孕药对骨密度有一定保护作用,能有效预防骨质疏松[7]。而另一研究表明：口服避孕药对青春期、育龄期妇女的骨密度是负面影响,可使骨密度下降,停止使用后骨密度可以恢复[8,9]。

助孕技术前应用：IVF前短期使用现代口服避孕药对于卵巢低反应患者可以增强促排卵药的效果,口服避孕药停用后的反跳,更利于卵泡的发育;对于卵巢高反应患者减少促排卵中卵巢过激综合症的发生,可能增加妊娠率[10]。IVF前服用现代口服避孕药治疗后的妊娠是安全的。

2.2 预防女性生殖道癌症 现代口服避孕药是雌、孕激素的复方制剂,对子宫内膜有抑制作用,子宫内膜癌反而减少。复方避孕药能抑制下丘脑—垂体—卵巢轴,抑制排卵,卵巢功能低下,使原有卵巢功能性囊肿缩小,消失,减少卵巢功能性囊肿的发生[11]。病例对照研究显示：将未曾服用现代口服避孕药与癌症发生比(OR)定为1.0,则服用过现代口服避孕药与卵巢癌、子宫内膜癌的OR分别为0.54、0.58,表明现代口服避孕药能降低卵巢癌、子宫内膜癌发生的风险。保护作用随时间而增加,可持续25年左右[12]。长期服避孕药有预防结肠癌、直肠癌的作用,其机制可能为雌激素能使胆汁合成和分泌发生良性改变,并在结肠中停留的时间缩短,从而降低结肠癌、直肠癌的发生,随服用时间延长,保护作用越长。

2.3 改善生活质量 所有现代口服避孕药均能用于治疗高雄激素引起的痤疮,在使用避孕药期间,使皮肤细腻,多毛症的主观症状及生活质量得到改善。屈螺酮炔雌醇片可对抗因雌二醇对肾素-血管紧张素-醛固酮系综的刺激所引起的水钠潴留,血压升高等,可使体重、收缩压和舒张压轻度下降,减少对血管系统的不良反应。

3 现代口服避孕药的安全性

乳腺癌为激素依赖性肿瘤,避孕药与乳腺癌的关系长期以来存在争议。英国、美国和加拿大进行的大样本流行病学调查中,无论前瞻性研究还是病例对照研究,均提示在既往长期或现行使用现代口服避孕药的妇女中,乳腺癌的危险无明显增加。而Kahlenbom C等[13]的研究显示,如果长期应用现代口服避孕药,特别在首次妊娠前应用,可能增加发生乳腺癌的风险。使用时间1年内无影响,使用时间超过5年,则会增加乳腺癌发生风险[14]。现代口服避孕药种类、剂量的高低等不是影响乳腺癌发生的危险因素,而年龄和服用时间可能是主要的影响因素。

在宫颈癌的发生中人乳头病毒起主要作用。现代口服避孕药的使用与宫颈癌发生相关性的研究以往结果不尽一致。有研究表明在排除多性伴侣,使用安全套或子宫帽、定期宫颈涂片检查等因素外,可能增加宫颈上皮发生异常的危险性,增加宫颈癌发病的风险[15]。在确认现代口服避孕药对宫颈癌有影响之前,除尚须进一步观察外,还须考虑的是,探讨现代口服避孕药在HPV感染导致宫颈恶性病变中的作用机制,目前相关的研究报道还不充分。

现代口服避孕药对子代的遗传效应：短效现代口服避孕药对子代不致畸,与出生缺陷之间没有联系。停用现代口服避孕药后即可怀孕,无须等3～6个月,不影响生育能力。未发现在妊娠期间服用现代口服避孕药对母婴的不利影响。

现代口服避孕药对心血管疾病的影响：临床上关注的与现代口服避孕药相关的心血管疾病,包括静脉栓塞 、卒中和心肌梗死。避孕药增加血栓性疾病的危险性,由于高剂量雌激素可使血小板凝集,增加血液的黏稠度,但随着现代口服避孕药中雌激素的减少,明显减低了现代口服避孕药使用者血栓并发症的危险。有研究显示使用含雌激素＜35μ g的现代口服避孕药在除外其它危险因素如长期吸烟、有血栓形成家族史等,不增加心肌梗死和卒中风险发生,可导致静脉血栓轻度上升,但其绝对危险性很低。

对代谢的影响：对血脂、糖、蛋白代谢中某些暂时性的改变,在停药后可恢复正常。

由于目前对现代口服避孕药的潜在危险性在某些领域仍存在一定争议,妇女选择避孕药应掌握适应证,对于使用者进行筛查。年龄＞40岁、长期吸烟妇女、哺乳期或妊娠期、有心血管系统疾病包括高血压(＞18.62/1.20kPa),有脑血管意外、静脉血栓栓塞病史或家族史妇女,应限制使用第三代孕激素口服避孕药,以避免相关的动脉性疾病危险性的增加。有潜在恶性肿瘤如乳腺癌、宫颈癌,有可能使病情恶化,应慎用。有糖尿病、胆囊疾病、胆汁淤积症和肝脏疾病应禁用[16]。但总的来说,第三代孕激素口服避孕药对于健康年轻妇女是比较安全。

目前现代口服避孕药应用情况随着国家或地域的不同有很大的差异,其中以西欧最为普及,而我国使用率为最低,这可能与对口服避孕药缺乏了解以及一些偏见有关。正视现代口服避孕药,全面、客观地了解现代口服避孕药的效果、安全性、可接受性及对健康的益处和治疗作用,推广现代口服避孕药在临床中的应用。现代口服避孕药将成为我国主要的避孕方法,并应用于临床有效防治某些妇科疾病。

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