浅析双氯芬酸钠的药物联用

唐静怡，徐 智

（1.中南大学药学院药物分析学教研室，长沙 410013；2.中南大学湘雅医院药剂科，长沙 410008）

双氯芬酸钠作为传统非甾体抗炎药的典型代表，在临床被广泛用于解热、镇痛、消炎与抗风湿，并具有显著疗效。但随着应用的普及，其引起的药物不良反应（ADRs）也不可忽视，如胃肠道溃疡、便血等［1］。近年来，临床上开始将双氯芬酸钠与其他药物联用，以期在减小药物ADRs发生率的同时达到更好的疗效。本文现结合文献案例，将双氯芬酸钠与其他药物联用的疗效、ADRs等作一综述，为临床安全、合理联用双氯芬酸钠与其他药物提供信息与参考依据。

1 双氯芬酸钠与其他药物的联用

1.1 双氯芬酸钠与抗炎、镇痛类药物联用

1.1.1 双氯芬酸钠与阿片类药物的联用 阿片类药物常被用于癌症等中重度疼痛的镇痛，但随着病程发展，阿片类药物的剂量也必须随之增加，继而会发生ADRs与药物成瘾性。顾悦超等［2］尝试将双氯芬酸钠与吗啡控释片联用，观察其对转移性骨肿瘤疼痛的镇痛效果与ADRs，并与单独使用吗啡缓释片相比较。实验结果为联合用药组的止痛效果显著高于单独用药组（P＜0.05），而二者的毒副反应发生率并无显著性差异。何一平［3］尝试将注射用双氯芬酸钠利多卡因与吗啡注射剂交替使用，以治疗长期使用吗啡注射剂的晚期癌症病人。结果68例病人中，疼痛完全缓解40例（58.8%），且完全缓解者中有35例最终停用吗啡。说明双氯芬酸钠与阿片类药物联用能替代阿片类药物发挥更好的镇痛效果，并能减少阿片类药物成瘾性等ADRs。

Miranda等［4］分别将吗啡与双氯芬酸钠等8种不同的非甾体抗炎药联用，观察其镇痛作用并记录药效曲线，发现实验所得的半数有效量（ED50）要显著低于理论ED50，药物交互作用指数（实验ED50／理论ED50）均＜1，表明吗啡与8种非甾体抗炎药均有相加或协同作用。其中，吗啡与双氯芬酸钠的药物交互作用指数为0.440。另外，给药前先用阿片受体拮抗剂纳曲吲哚（naltrindole）处理动物模型，再接受相同处理，观察药效曲线并记录ED50。比较处理前实验ED50与纳曲吲哚处理后的ED50，二者差异无统计学意义。与此类似，Miranda等采用阿片受体拮抗剂纳曲酮（naltrexone），用相同的实验方法考察吗啡与非甾体类抗炎药对于脊椎的协同镇痛作用，也得到类似结果［5］。实验表明，阿片受体拮抗剂并不能翻转吗啡与非甾体类抗炎药联用所致的镇痛效果，其机制尚不明确。

1.1.2 双氯芬酸钠与糖皮质激素类药物的联用 双氯芬酸钠常与糖皮质激素联用于眼科手术后的消炎。陆斌等［6］动态观察双氯芬酸钠联合地塞米松滴眼剂对人工晶体植入术后眼内炎症反应的影响，比较联合用药和单独用药的差别。实验观察术后1、3、7d病人不适症状、房水混浊程度、前房内纤维蛋白反应和ADRs。结果提示，联合用药组前房内炎症反应消退明显加快，差异有统计学意义，且使用过程中未见明显不良反应。说明其联用效果显著优于药物单独使用。

1.1.3 双氯芬酸钠与阿托品联用 肾绞痛是由于尿路梗阻、肾盂内压力升高，引起前列腺素E2（PGE2）生成增加而扩张血管、利尿，使肾盂内压力骤升所致。阿托品为M胆碱受体阻断剂，能解除输尿管平滑肌痉挛，双氯芬酸钠则可抑制PGE2生成。吴伟等［7］将双氯芬酸钠联合阿托品（观察组）用于治疗肾绞痛，并与单独使用双氯芬酸钠（对照组1）或阿托品（对照组2）的效果予以比较。结果显示，观察组与对照组比较，差异在镇痛效果上无统计学意义（P＞0.05），但在镇痛有效级别上有统计学意义（P＜0.01）；对照组2镇痛效果明显低于上述两组。观察组ADRs发生率与对照组1类似，与对照组2相比，恶心、呕吐、眩晕等ADRs明显减少。提示双氯芬酸钠联合阿托品治疗肾绞痛疗效确切，ADRs少。

1.1.4 双氯芬酸钠与氨酚曲马多联用 双氯芬酸钠常与氨酚曲马多联用于中重度疼痛的治疗。双氯芬酸钠显效快，维持时间长，安全性相对高，但用于中重度疼痛时，其止痛效果稍显不足。氨酚曲马多则对于中重度疼痛具有显效率高、起效快的特点。黄明坦等［8］将两者联合用于中重度疼痛病人，并与两种药单独使用进行比较，发现联合使用能达到最佳的疼痛缓解度、镇痛效果和满意程度，且ADRs发生率与单独使用氨酚曲马多类似，停药后未见后遗症，较为安全。

1.1.5 双氯芬酸钠与利多卡因联用 双氯芬酸钠与利多卡因多用于人工流产术中止痛，以便手术顺利进行。吴静［9］将双氯芬酸钠与利多卡因联用，与两药单独用于人流术各60例，进行综合对比观察。结果表明，与单独用药相比，联合用药的镇痛效果、ADRs发生率等多项指标差异均有显著意义（P＜0.05），说明双氯芬酸钠与利多卡因联用优于两种药物单独使用。

1.1.6 双氯芬酸钠与盐酸乙哌立松联用 高中伟［10］将双氯芬酸钠与中枢骨骼肌松弛剂盐酸乙哌立松联用，观察其对于慢性腰腿痛的临床疗效，发现两者联用的镇痛效果明显优于单独使用双氯芬酸钠。

1.2 双氯芬酸钠与胃肠道保护药联用 为了防止双氯芬酸钠在使用过程中出现胃肠道不良反应，医师常同时开具胃肠道保护药。Tsumura等［11］在208份回收调查问卷中发现，80%的医师表明使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）的病人有胃肠道不适症状，59%的医师依据自己的经验或依照药品使用规范等给病人开具胃肠道保护药与NSAIDs联用。其中包括胃黏膜保护剂（32.2%）、组胺H2受体拮抗剂（26.4%）、前列腺素类似物（17.0%）或质子泵抑制剂（16.2%）。有67%的医师报道病人在使用这些药物后胃肠道症状减轻。

1.3 双氯芬酸钠与传统中药联用 近年来，双氯芬酸钠与传统中药联用的比例增大，主要用于解热、镇痛。葛林通等［12］采用丹参、双氯芬酸钠和β－七叶皂苷钠联合治疗严重偏头痛，并以单用双氯芬酸钠组作为对照组，比较两组疗效。结果实验组与对照组的偏头痛控制率为32%与7%，总有效率为96%与64%，二者差别均具有统计学意义（P＜0.01），说明联合用药治疗严重偏头痛疗效更佳。中药“清痹方”中的白英、蛇舌草等成分具有解热、镇痛、消炎作用，而砂仁、淮山药的和胃作用可抵抗双氯芬酸钠对胃黏膜的刺激。杨云柯等［13］将“清痹方”与双氯芬酸钠联用作为治疗组，以双氯芬酸钠为对照组来观察其对类风湿性关节炎的临床疗效。实验结果显示，治疗组的总有效率显著优于对照组，且ADRs少，说明双氯芬酸钠与中药“清痹方”联用，可以显著改善类风湿性关节炎的临床症状，减少NSAIDs的用量，起到增效解毒的作用。

章丽萍［14］联合中药（主方生地、制首乌等）、云克与慢作用抗风湿药（甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、双氯芬酸钠）治疗类风湿性关节炎，并以慢作用抗风湿药为对照组比较其疗效。试验发现治疗组总有效率高于对照组（88%vs 69%），两组差别具有统计学意义（P＜0.05），且均未发现明显 ADRs，说明联合用药治疗类风湿性关节炎的疗效优于传统慢作用抗风湿药。

2 药物联用不良反应

总体来说，双氯芬酸钠与其他药物联用比单独使用时ADRs发生率要低，但也要注意有特定病史病人的联用药物选择。Kampitak［15］曾报道了一例双氯芬酸钠与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）咪达普利（imidapril）联用导致严重周期性血管性水肿的病例。该病人未服用NSAIDs时也曾出现过类似症状，现因关节疼痛2d而服用双氯芬酸钠，与此同服的药物有咪达普利、格列吡嗪、二甲双胍、非诺贝特、阿替洛尔、氢氯噻嗪和硝苯地平。病人无相关病史，所有检查均正常，停用咪达普利和双氯芬酸钠后症状自动缓解。由于ACEIs类药物本身就可引起血管性水肿，NSAIDs类药物也可由免疫反应等引起血管性水肿，故怀疑当两者合用时，双氯芬酸钠加速恶化了病人的血管性水肿。

曹高忠等［16］报道了一例NSAIDs联用导致的急性肾衰竭。该病人因左膝关节肿痛就诊，给予青霉素钠与美洛昔康治疗，后又使用双氯芬酸钠与美洛昔康联用，服用后2d出现急性肾衰竭症状。该病人无药物致变态反应史和肾病史，服用美洛昔康并无异常，加服双氯芬酸钠2d后出现急性肾损伤症状，故考虑与同时服用美洛昔康片和双氯芬酸钠胶囊有关。两者均为NSAIDs，推测两者联用可能会增加ADRs。廖艺等［17］也报道了一例双氯芬酸钠与来氟米特联用所致肾衰竭的病例。该病人有慢性肾功能不全，因类风湿性关节炎服用双氯芬酸钠，症状无明显好转，又加服来氟米特后，病人出现肾衰竭症状。停用来氟米特后症状有所好转，故推测ADR为两者联用所致。由于双氯芬酸钠过量可引起肾损害，与来氟米特联用时血浆游离药物浓度升高，从而导致病人出现肾衰竭症状。

此外，雷新惠［18］报道了草木犀流浸膏片与双氯芬酸钠联用所导致的变态反应一例。该病人无家族药物过敏史与既往药物过敏史，因骨关节炎给予双氯芬酸钠与草木犀流浸膏片，病人服用后出现急性荨麻疹症状。初步判定为双氯芬酸钠所致，但两者联用是否会诱发急性荨麻疹尚不可知。

3 结 语

本文通过整理分析文献发现，双氯芬酸钠与镇痛、抗炎药物及相应传统中药等联用能显著提高镇痛作用，降低ADRs发生率。但是在选择药物联用时也需警惕特定药物容易诱发的ADRs，用药前要注意询问病人病史和用药史，根据病人个体情况谨慎选择联用药物，应尽量避免两种及以上NSAIDs合用。总之，临床上尝试双氯芬酸钠以联合用药的方式增强药物疗效并降低药物ADRs发生率，以提高药物的有效性和安全性，是一个值得探讨的话题。

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