量子化学在医药学中的应用

何丽针 郏弋萍

量子化学是用量子力学的原理研究原子、分子和晶体的电子层结构、化学键理论、分子间作用力、化学反应理论，各种光谱、波谱和电子能谱理论，以及无机和有机化合物、生物大分子和各种功能材料和性能关系的科学。量子化学是理论化学的一个分支学科，诞生于1927年，始于Heitler和London对氢分子的结构研究，主要标志是三种化学键理论的建立和发展、分子间相互作用(包括分子间作用力和氢键)的量子化学研究。60～70年代为量子化学发展时期，主要标志是量子化学计算方法的研究，其中从头算方法、半经验计算的全略微分重叠和间略微分重叠等方法的出现，拓宽了量子化学的应用范围，提高了计算精度。计算量子化学的高度发展，使定量的计算扩大到原子数较多的复杂分子，并逐渐使得量子化学向其他学科领域渗透。

近年来，随着许多新的量子化学方法和计算技术的发展以及计算机的飞速进步，量子化学与化学各分支学科以及生物、药物、物理、计算数学等学科互相渗透，在药物的设计、药理研究、生物分子的结构与功能的关系以及酶催化机理等医学、药学领域有着广泛的前景。

一、量子化学计算方法

量子化学在计算分子的结构与性能方面经历了三个发展阶段，所使用的方法越来越精确，第一阶段；第二阶段半经验量子化学方法（CNOD、MINDO、MNDO、AM1、PM3、ZINDO）；第三阶段量子力学和分子学或分子动力学相结合的计算方法（QN／MM模型）。对小分子的结构及相关化学反应的路径求算使用非经验量子化学方法如abinitio法。对于分子较复杂的体系的求算往往采用半经验量子化学方法如AM1方法。

二、量子化学在医药学中的应用

（一）在药物设计、药理学研究方面的应用

随着医学的发展，人们要不断地探寻新药、改进药物，以达到控制和治愈某种疾病之目的，新药的创制已日益显出其重要性和紧迫性。迄今为止，寻找新药仍然是一件投资大而效率低的工作。应用量子化学计算方法和分子模拟技术，借助计算机软件模拟药物的分子结构，并对其结构与药效的关系进行研究，能降低成本和节约时间，有利于我国的新药创制工作。

药物的药效与其结构存在必然的联系。例如氯胺酮是临床上常用的全麻药，具有许多特殊的药理作用，它主要抑制丘脑皮层系统，选择性地阻断痛觉，可使意识和感觉分离，被称为“分离麻醉剂”。中科院上海药物研究所应用量子化学的半经验计算方法，从立体结构和电子结构方面，探讨了氯胺酮的镇痛机理。又如研究紫杉醇类似物抗癌活性构效关系，运用MM3分子力学方法计算43个紫杉醇类似物的优化构型，应用MNDO法计算化化物的电子结构，并用回归分析和BP神经网络模式识别方法研究其电子结构与抗癌活性的关系。

（二）在人体大分子结构与功能方面的研究

现代生物学的发展，已经从生物圈、生态、群落、个体、系统、器官、组织和细胞的研究层次（传统生物学），深入到分子、亚分子（分子生物学和结构生物学）和电子结构的层次（量子生物学）。对复杂生物大分子体系及其相互作用进行理论计算和计算机模拟，对探索生命现象的本质和规律具有重要的意义，在某些方面已成为实验难以替代的研究手段。

中科院生物物理研究所对DNA-蛋白质之间的相互作用进行量子化学计算和分析。目前，已经可以采用量子化学从头计算方法计算近400多个原子的DNA片断。清华大学化学系对高配位磷与生命现象进行研究，该研究表明：高配位磷化合物与α－氨基酸结合经过能量较低的五员环结构而自身活化形成肽，高配位磷化合物与β－氨基酸结合则经过能量较高的六员环结构而不能自动成肽。其中过渡态五员环和六员环结构用AM1（半经验法）法进行优化构型，计算能量，比较结果是高配位磷化合物与α－氨基酸结合经过五员环过渡态能量较低，从而阐释了组成生命的物质蛋白质的氨基酸是α－型的，而不是采用β－型或γ－型的原因。

（三）在人体内化学反应机理方面的研究

人体内的化学反应极其复杂，大分子体系的理论计算特别对生物大分子体系的理论研究是前沿的研究领域，对揭示生命的现象和本质具有重要意义。人体内有几千种化学反应，有两千多种生物催化剂酶，每一种酶能催化一种化学反应。例如乙酰胆碱酯酶在神经系统中起着重要的作用，它能催化水解神经递质乙酰胆碱，运用半经验量子化学方法计算方法，结果表明该反应机理是质子迁移和亲核进攻协同进行的，反应的活化能较低，对该反应路径和过渡态进行计算，为乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计提供了可靠的依据。诚然，人体内的化学物质结构复杂，化学反应路径又难以预测，对过渡态的假定、优化、计算相当困难，但随着量子化学和计算机的发展，探索和证实人体内化学反应的机理将会有所突破和发展。