华蟾素注射液联合TACE治疗中晚期原发性肝癌临床观察

柯军 路逵 李阳

原发性肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是我国常见的恶性肿瘤之一，在我国肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，位居第2位。据调查，80%～90%的肝癌患者同时伴有肝硬化[1]。HCC起病隐匿，症状不明显，一旦发现多属中晚期，自然生存率不超过半年，5年生存率低于5%，目前对于原发性肝癌尚无较为有效的治疗手段[2]。经动脉化疗栓塞术(Transarterial Chemoembolization，TACE)是不可手术HCC的治疗主要手段之一，但存在副作用较大的缺点，往往损害肝功能，降低机体免疫力，导致生活质量下降。2006年2月至2008年3月我们作者华蟾素注射液联合TACE治疗中晚期HCC取得了较好的临床效果，同时显著减轻了TACE导致的副作用，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料所有病例均经我院B超、CT、AFP及肝动脉造影检查确诊为原发性肝癌，诊断符合《中国常见恶性瘤诊治规范原发性肝癌诊断标准》[3]。治疗方案经过会诊，确定为不能手术(或患者不愿意手术)并取得患者同意。卡氏评分60分以上;肝功能Child-Pugh分级为A至B级;预计生存期3个月以上。排除标准:肿瘤体积＞70%肝实质者;门脉主干癌栓阻塞者;肝功能Child-Pugh分级为C级者。共78例HCC患者参与本研究，随机分为2组，其中华蟾素注射液联合TACE组(简称联合组，38例)和对照组(40例)。联合组男34例，女4例;平均年龄(58.32±11.59)岁，对照组男35例，女5例，平均(57.09±11.77)岁。两组间性别、年龄、肿瘤大小及合并肝硬化、门脉癌栓、远处转移情况、卡氏评分差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法对照组:应用seldinger技术插管入肝动脉，先用5-FU 1000 mg，顺铂50～60 mg，经肝动脉灌注化疗，然后把表阿霉素40～50 mg与40%超液化碘油乳化后从导管缓慢注入栓塞，每隔3周重复，一般进行2～3次。

联合组:在对照组的基础上，同时应用华蟾素20 ml+10%葡萄糖注射液500 ml静脉滴注，1次/d，20 d为一疗程，疗程之间休息2周再进行下一疗程。

1.3 疗效评价标准两组患者均在治疗前及治疗2个疗程后2周检查记录生存质量、癌灶的大小及部分实验室指标的变化。

1.3.1 生存质量的评价依据Karnofsky评分标准，治疗后较治疗前计分提高≥10分为改善;下降≥10分为恶化;提高或下降＜10分为稳定。

1.3.2 癌灶客观疗效的评价依据WHO的实体瘤近期疗效评价标准进行疗效的评价:①完全缓解(CR):肿瘤消失并持续1个月以上。②部分缓解(PR):肿瘤两个最大垂直直径乘积缩小≥50%，并且持续1个月以上。③稳定(NC):肿瘤两个最大垂直直径乘积缩小＜50%，增大≤25%，并且持续1个月以上。④恶化(PD):肿瘤两个最大垂直直径乘积增大＞25%，或有新的病灶出现[4]。(CR+PR)为有效率(RR)。

2 结果

2.1 治疗效果联合治疗组总有效率为47.4%，对照组总有效率为47.5%，两组总有效率差异无统计学意义，见表1。

2.2 生存质量治疗3个周期后评估，联合组生存质量稳定和改善者为29(76.3%)，对照组生存质量稳定和改善者为21(52.5%)，两者差异有统计学意义。

2.3 实验室指标的变化治疗前和治疗3个周期后两组的血白细胞(WBC)、血清总胆红素(TBIL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、甲胎蛋白(AFP)指标见表2。联合组治疗后TBIL、ALT、AFP指标有明显的改善，而在对照组没有观察到此类现象。

2.4 生存期的随访对两组患者进行随访，其中6个月、12个月及12个月以上的例数如表3。华蟾素治疗组中的12个月以上的生存率显著高于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。

表1 两组治疗效果比较

表2 联合组和对照组各项实验室指标的变化(±s)

表2 联合组和对照组各项实验室指标的变化(±s)

对照组项目联合组治疗前治疗后治疗前治疗后WBC(109)0.3±167.21 4.39±0.614.44±0.584.23±0.554.37±0.63 TBIL(μmol/L)43.8±9.3232.5±8.2342.2±9.0856.3±8.89 ALT(U/L)78.5±11.2759.9±10.8380.12±10.5693.2±11.12 AFP(μg/L)882.6±157.83896.7±165.14897.3±163.58127

表3 华蟾素治疗组和对照组患者生存期的随访(例)

2.5 不良反应栓塞化疗后患者可出现恶心、呕吐、腹痛、发热及肝功能损伤等不良反应。联合组症状轻，肝功能恢复平均需10.2 d，个别病例局部静脉点滴后输注部位疼痛，出现一过性低热，对症处理后消失，对照组肝功能恢复平均15.6 d。

3 讨论

祖国医学认为肝癌属“积聚”、“癥瘕”、“黄疸”等范畴[5]。症状主要为热毒炽盛、瘀血凝滞等症候，如肝脏大、肿块局部灼热疼痛、发热或五心烦热、口渴、溲黄、便秘或便溏泻泄、舌苔黄腻、舌质红绛或紫黯、脉弦数等。为正虚邪实、虚实夹杂之证，治疗宜采用清热解毒、活血化瘀之中药。清热解毒中药具有抗肿瘤作用，而且还能控制和消除癌肿周围的炎症和感染，具有消炎与提高机体免疫功能等多种作用。此外，研究已证实肿瘤患者的血液多呈高凝状态。癌细胞周围有大量纤维蛋白堆积和血小板凝集。而活血化瘀中药可以阻滞凝集，使癌细胞暴露，从而容易受到化疗药物和自身免疫系统的攻击。因此，清热解毒及活血化瘀是抗肿瘤的两大主要治法。

Breedis发现肝癌的血供主要来源于肝动脉，而正常肝实质主要由门静脉供血，占75%～80%，Gelin等证实肝动脉结扎后，肿瘤血供减少90%而正常肝脏供血只减少30%～40%，表明治疗肿瘤的作用远超过对于肝脏的损害，通过肝动脉局部注入抗癌药物及碘油栓塞肿瘤滋养血管，可使肿瘤坏死、瘤体缩小，大部分原发性肝癌确诊时，已接近晚期，80%不能手术切除，因此TACE是不能手术切除肝癌的主要治疗手段[6]。TACE时碘油和化疗药物部分进去无瘤肝组织以及肝功能栓塞引起的肝血流减少，对肝造成损害，多次TACE可引起进行性肝萎缩。

华蟾素是中华大蟾蜍皮为原料制成的一种新型纯中药水溶制剂，其主要成分为吲哚类总生物碱，具有解毒消肿、化结溃坚等作用[7]。现代药理学研究表明，华蟾素对多种肿瘤细胞具有直接杀伤或抑制作用，有抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化、促进肿瘤细胞凋亡的功效，并且也能使乙肝病毒的复制得到显著抑制;同时华蟾素还能增强巨噬细胞的吞噬功能以及血清溶菌酶，抑制淋巴细胞的分裂增殖，增进免疫功能，具有一定的升高白细胞的作用[8，9]。

统计资料显示:在控制癌瘤生长方面，尽管华蟾素联合治疗组的有效率与一般治疗组之间无显著性差异，但患者生活质量明显好于对照组(P＜0.05);在降低ALT、TBIL等方面，华蟾素联合治疗组的疗效优于一般治疗组(P＜0.05);华蟾素治疗组患者的AFP在治疗后尽管有所上升，但与治疗前相比，无显著性差异，而一般治疗组患者治疗后的AFP值较治疗前则呈显著上升趋势(P＜0.05);华蟾素治疗组患者12个月及＞12个月的生存率明显高于一般治疗组(P＜0.05)。

综上所述TACE联合华蟾素治疗肝癌可以减轻TACE对肝功能的损害程度，同时提高机体免疫功能，延长生存期，是中晚期肝癌一种较理想的治疗方法。

[1]王志超，冯正平.华蟾素治疗中晚期肝癌的近期疗效观察.现代医院，2008，8(6):56-57.

[2]曹宇华，罗和生.华蟾素治疗晚期肝癌的临床疗效研究.中国医学文摘，2007，16(1):18-19.

[3]中华人民共和国卫生部医政司.中国常见肿瘤诊治规范(第二分册，原发性肝癌).第2版.北京:北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1991:16.

[4]谭莉萍，岑洪，胡晓桦.实体瘤疗效评价标准的历史、现状及其存在的问题.医学综述，2009，15(10):1492-1494.

[5]杨金坤.现代中医肿瘤学.上海:上海中医药大学出版社，2004:312.

[6]黄洁夫，李绵清，梁力建，等.合理运用导管肝功能化疗栓塞治疗原发性肝癌.癌症，1999，18(2):113-115.

[7]李新权，鲍英春.华蟾素注射液联合化疗治疗中晚期肺癌临床研究.现代肿瘤医学，2009，17(1):60-61.

[8]张红卫，高红芳，胡艳，等.多西紫杉醇联合华蟾素治疗老年非小细胞肺癌的临床观察.肿瘤基础与临床，2009，22(4):305-307.

[9]刘小红，傅浩，祝强华，等.华蟾素注射液联合TACE治疗肝癌的临床研究.中国现代药物应用，2009，3(23):134-135.