昂丹司琼和格拉司琼对术后恶心呕吐高风险患者的预防作用

权 翔，朱 波，叶铁虎

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院麻醉科，北京 100730

尽管麻醉药品和技术有了很大进展，术后恶心呕吐 (postoperative nausea and vomiting，PONV)仍然是常见的术后并发症，其平均发生率为30%，在高风险患者中甚至高达79%［1］。有作者观察了3种5羟色胺 (5-hydroxytryptamine，5HT)受体拮抗剂在一般人群中预防术后恶心呕吐的效果，结果显示差异无统计学意义［2］。我院患者PONV的风险较高，因为大多数患者同时合并多项PONV的风险因素，如女性、非吸烟者和术后应用阿片类药物镇痛等［1］。对此类高风险患者，目前的指南推荐预防性给予止吐药物，尤其是5HT3受体拮抗剂，如昂丹司琼或格拉司琼等［3］。这两种药物与5HT3受体结合的强度不同，消除半衰期也有差别，对于高风险患者预防PONV的效果是否有差异，指南中并未给予推荐，目前仍缺乏有效的大样本报道。本研究旨在评价昂丹司琼和格拉司琼对术后恶心呕吐高风险患者的预防作用。

对象和方法

对象 选取北京协和医院2010年3至7月择期接受气管插管全身麻醉手术的患者200例，美国麻醉医师协会体格情况分级Ⅰ～Ⅱ级，年龄18～75岁，同时合并有以下明确的PONV风险因素:女性、非吸烟者、术后应用阿片类药物镇痛［1］。合并PONV史或晕动病史、中枢神经系统疾病、精神疾病、妊娠及哺乳期妇女、术前24 h内应用过止吐药物以及术后保留胃管等患者均除外。采用随机数字表法按照随机双盲原则分为昂丹司琼组和格拉司琼组，每组100例。本研究经北京协和医院伦理委员会批准，并获得患者签署的书面知情同意书。

麻醉方法 所有患者均行静吸复合气管插管全身麻醉。麻醉诱导采用静脉注射地塞米松5 mg［4］、咪唑安定0.02 mg/kg、芬太尼1～2μg/kg、异丙酚2 mg/kg、罗库溴铵0.6 mg/kg快速诱导气管插管。术中吸入N2O、O2、异氟醚维持麻醉，同时辅以芬太尼和罗库溴铵间断静脉注射。术毕时，昂丹司琼组患者静脉注射昂丹司琼 (ondansetron，欧贝，齐鲁制药厂，批号:1040021E2)0.8 mg/ml稀释液5 ml，格拉司琼组患者静脉注射格拉司琼 (granisetron，枢星，宁波市天衡制药厂，批号:101002)0.6 mg/ml稀释液5 ml，两药均采用生理盐水稀释，2组药物的注射时间均不少于1 min。术毕视情况应用新斯的明2 mg和阿托品1 mg混合剂拮抗残余肌肉松弛作用。术后镇痛均采用患者自控镇痛泵 (Go Medical Industries Pty.Ltd.，澳大利亚)，镇痛泵用药为吗啡30 mg和氯诺昔康24 mg，用生理盐水稀释至30 ml，单次给药为0.5 ml，锁定时间为5 min。

预防PONV疗效观察 从拔除气管导管时开始，记录术后24 h内恶性呕吐的发生情况和补救性止吐药的使用情况。有呕吐动作而无胃内容物呕出的干呕或有胃内容物呕出的呕吐，不作严格区分，均视作发生呕吐。干呕或呕吐连续大于2次或经本人要求，可静脉注射异丙嗪12.5 mg作为补救用药［5］。

统计学处理 采用SPSS 11.5统计学软件进行统计分析。计量资料以表示，组间比较采用t检验。计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

结 果

共回收有效病例197例，昂丹司琼组有1例患者术后带气管导管回加强监护病房，2组中各有1例患者术后出院较早而失访。昂丹司琼组和格拉司琼组患者平均年龄分别为 (45±12)和 (44±14)岁，平均体重分别为 (61±10)和 (61±11)kg，平均身高分别为 (159±7)和 (160±8)cm，平均手术时间分别为 (103±70)和 (109±71)min。2组患者在年龄、体重、身高和手术时间等方面差异均无统计学意义 (P＞0.05)。

术后24 h内格拉司琼比昂丹司琼完全抑制恶心呕吐的有效率高 (昂丹司琼组46.9%比格拉司琼组62.6%，P=0.048)。术后恶心发生率、术后呕吐发生率和术后补救性止吐药使用率差异均无统计学意义 (P＞0.05)(图1)。术后24 h内均未观察到与止吐药物相关的不良反应。

讨 论

呕吐是由脑干的孤束核、背核和疑核外周的网状结构形成的呕吐中枢介导的复杂反应。呕吐中枢可接受多个区域的冲动传入，具有多个独立的受体位点，如组胺、5HT3、胆碱能、多巴胺和神经激肽-1受体。阻断这些受体的激活通路，可能是抗呕吐药物的作用机制。恶心是当呕吐中枢被刺激时人类的意识反应，是人类的主观感受，不能借助动物实验进行研究，在儿童研究中也受限制。恶心的机制知之甚少，虽然它与呕吐相关，但并不一定同时出现。

图1 昂丹司琼和格拉司琼预防PONV的效果Fig 1 Effectiveness of ondansetron and granisetron in preventing PONV

PONV是常见的术后并发症，可引起严重的医疗后果，如延长住院时间，从而增加医疗费用;还可引起严重的并发症，如伤口裂开、出血、吸入性肺炎、颅内压升高、水电解质紊乱等。影响PONV的风险因素很多，包括患者、手术、麻醉等3个方面。Apfel等［1］归纳的接受吸入性全身麻醉的成人PONV简化风险评分指标，包括:女性、非吸烟者、PONV史和/或晕动病史、术后应用阿片类药物，符合其中的0、1、2、3、4项，风险评分为 0、1、2、3、4分，患者PONV的发生率分别为10%、21%、39%、61%和79%。据此评分，我院患者PONV的风险较高，因为大多数患者同时合并多项PONV的风险因素，如女性、非吸烟者和术后应用阿片类药物镇痛等，故本研究选择同时合并这三项风险因素的高风险患者作为研究对象。对PONV高风险患者，推荐预防性联合给予多种类型的止吐药物，如5HT3受体拮抗剂和地塞米松等。参照指南建议［3］和近期的研究报道［4］，本研究均于诱导时给予地塞米松5 mg。

目前，5HT3受体拮抗剂以其疗效确定、特异性强、副作用少引起人们的重视［6］。以昂丹司琼为代表，成人4 mg静脉注射可以有效地预防PONV，其半衰期较短，为3.5～4.5 h。格拉司琼为新型长效5HT3受体拮抗剂，其半衰期较长，为6.3 h，格拉司琼3 mg能有效预防PONV［7］。指南中对于5HT3受体拮抗剂的剂量和给药时机有相对明确的推荐，如推荐术毕给药，但具体选择何种5HT3受体拮抗剂，却并未给出循证医学的证据［3］，有关5HT3受体拮抗剂之间疗效比较的研究也较少［8］，对于PONV高风险患者的研究则更少，且样本量也较小［9］。有作者观察了两药在一般人群中预防术后恶心呕吐的效果，虽然从趋势看，格拉司琼似乎有较好的预防作用，但差异并无统计学意义［2］。

本研究对于PONV高风险患者，格拉司琼比昂丹司琼术后24h内完全抑制恶心呕吐的有效率高。确切的原因尚不清楚，可能与药物的受体亲和力、药物作用时间有关，如格拉司琼的消除半衰期相对较长。本研究结果与Hahm等［9］的报道相一致。本研究提示，对PONV高风险患者，选择长效的5HT3受体拮抗剂可能获得较好的预防效果。然而单独观察两组药物抑制恶心的有效率，或者抑制呕吐的有效率时，两组差异无统计学意义，只能从趋势上看，格拉司琼组似乎有较好的预防效果，增加样本量也许能得到统计学差异。只有两组间比较同时既能抑制恶心又能抑制呕吐的有效率时，格拉司琼组比昂丹司琼组的预防作用才有显著性差异。

Apfel等［1］认为手术方式和术中麻醉用药与PONV发生率无关。本研究并未对手术种类加以限定，符合入选标准的接受气管插管全身麻醉手术的患者均被纳入研究，这样更符合临床实际情况。对于麻醉用药方面，仅限定新斯的明剂量上限为2 mg，其他均为常规用药。这是为了避免其剂量大于2.5 mg增加PONV的发生率［10］，避免影响分组的均衡性。

本研究也有一定的局限性:(1)未设安慰剂对照组，原因为:已有多项研究证实5HT3受体拮抗剂能有效预防PONV［6，8］，本研究并不是要用安慰剂组来重复证明这一定论，而且对于如此高风险的患者使用安慰剂也不符合伦理;(2)排除了合并PONV史和/或晕动病史的患者，原因为:根据以前的研究，我院合并此项风险因素的患者仅有3% ～5%［2］，为便于研究，同时避免此项风险因素影响分组的均衡性，本研究排除了此类患者。根据Apfel评分，同时合并4项风险因素的患者，PONV的发生率高达79%［1］，研究这类PONV最高风险的患者，具有较高的临床价值。

对于PONV高风险患者，即使本研究采用了地塞米松和5HT3受体拮抗剂联合预防，PONV发生率也很高，本研究昂丹司琼组PONV的发生率约50%。目前已进入Ⅱ期临床研究的神经激肽-1受体拮抗剂为另一种类型的止吐药物，近期报道的联合使用可以显著降低PONV的发生率，可能会成为未来重要的止吐药物［11］。

综上，对术后恶心呕吐高风险的患者，静吸复合气管插管全身麻醉手术术毕时缓慢静脉注射昂丹司琼4 mg或格拉司琼3 mg，均能安全有效地预防术后恶心呕吐的发生，且格拉司琼组比昂丹司琼组术后24 h内完全抑制恶心呕吐的有效率高。

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