辛伐他汀对糖尿病大鼠血脂和炎性因子的影响

赵惠君* 樊卫星

（河南省焦作市第四人民医院内科，河南 焦作 4540000）

本研究采用高脂饲料喂养，同时腹腔注射链脲佐菌素建立2型糖尿病模型，初步研究辛伐他汀对糖尿病大鼠血脂和炎性因子的影响，为辛伐他汀在糖尿病中的应用提供实验依据。

1 材料与方法

表1 各组大鼠血清 TC、FFA、TG、LDL、HDL含量

1.1 材 料

1.1.1 药物及试剂

链脲佐菌素（STZ，美国Sigma公司）。辛伐他汀 （默沙东中国有限公司，批号：02052）。总胆固醇（TC），游离脂肪（FFA）、三酰甘油（TG），低密度脂蛋白（LDL），高密度脂蛋白（HDL）试剂盒，均为南京建成生物工程研究所产品。C反应蛋白（CRP）试剂和抗体由美国BECK-MAN公司提供。IL-6、TNF-α试剂盒为武汉博士德生物工程有限公司提供。

1.1.2 实验动物

雄性wistar大鼠60只，体质量190g～220g。基础饲料 （蛋白质22%，脂肪10%，碳水化合物60%，其他8%） 喂养适应环境1周。实验前测鼠尾血糖均正常。实验期间大鼠在清洁条件下饲养，室温15℃～25℃。

1.2 方法

1.2.1 分组及建立大鼠糖尿病模型

随机抽取10大鼠，继续基础饲料喂养，作为正常对照 （A组）。50只大鼠参照文献[1]建立2型糖尿病模型：55mg/kg剂量一次性腹腔注射链脲佐菌素（STZ，溶于0.1mol/L柠檬酸钠溶液，pH 4.5）。每3日测1次空腹血糖，高于16.8mmol/L者为糖尿病大鼠（共44只）。这44只大鼠随机分为四组：糖尿病基础饮食组（B组，11只），予以基础饲料喂养；糖尿病高脂饮食模型组（蛋白质13%，脂肪40%，碳水化合物40%，其他7%） （C组，11只），糖尿病高脂饮食+低剂量辛伐他汀组（D组，11只），糖尿病高脂饮食+高剂量辛伐他汀组（E组，11只）。D组和E组分别灌胃给予1 mg/（kg·d）或5mg/（kg·d）辛伐他汀。

1.3 测定指标

所有动物继续喂养8周后处死，经颈动脉取血，分离血清，用生化分析仪测定 TG、TC、FFA、LDL、HDL；按照试剂盒说明ELISA法测定血清 IL-6、TNF-α仅水平。用速率散射比浊法测定血浆CRP。

1.4 统计学处理

采用 SPSS12.0 统计软件包进行统计学处理，数据采用均数±标准差（±SD）表示，采用方差分析及多重比较，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 辛伐他汀对大鼠血脂水平的影响

与A组相比，模型组大鼠血清 TC、FFA、TG、LDL含量明显升高，血清HDL含量明显降低。与C组相比，辛伐他汀组显著减少TC、FFA、TG、LDL，而HDL含量明显较高，见表1。

2.2 辛伐他汀对糖尿病大鼠炎性因子的影响

与A组相比，模型组大鼠血清CRP、IL-6、TNF-α水平明显升高，其差异有显著统学意义；与C组相比，辛伐他汀组显著减少炎性因子水平，见表2。

表2 各组大鼠血清CRP、IL-6、TNF-α水平

3 讨 论

糖尿病患者由于胰岛素抵抗，使得体内脂肪细胞对胰岛素敏感性降低，导致胰岛素介导的抑制脂肪水解的能力受损，激素敏感性脂酶无法接受抑制信号，最终脂肪组织在餐后异常释放大量的游离脂肪酸，而此时肌肉氧化脂肪酸能力降低，出现以TG水平异常升高、HDL水平降低为主要表现的脂代谢异常[2]。本实验显示，糖尿病模型制备成功后，即使给予基础饲料喂养，大鼠的血脂也较模型制备前的基础值显著增高，尤其高脂饮食脂代谢异常更为明显。

血浆游离脂肪酸（FFA）水平升高导致外周胰岛素抵抗的同时可以影响胰岛B细胞功能。高FFA短期内可刺激胰岛素分泌，长期则使细胞内大量堆积的FFA再脂化后异位沉积于非脂肪器官，致使周围组织对胰岛素的敏感性降低，并使胰岛B细胞功能受损，最终导致胰岛素抵抗和胰岛素分泌障碍[3]。近年来研究表明， 糖尿病可能是慢性亚临床炎症性疾病，炎性细胞因子介导的炎症反应在糖尿病病程中起重要作用。血中游离脂肪酸的升高也可导致炎性细胞因子的产生，从而导致组织炎症损伤[4]。

辛伐他汀为HMG-CoA还原酶抑制剂，临床上用以治疗高胆固醇和高三酰甘油血症。近年发现除降血脂作用外，它还有其他方面的作用，包括抗炎、免疫调理以及抑制系膜细胞增生、改善肾脏血流动力学异常、抗氧化等直接作用[5]。有研究发现他汀类能够抑制脂多糖（LPS）和细胞因子介导的NO的产生，并通过抑制 LPS 诱导的TNF、IL-1和IL-6的表达，减少致炎介质的产生[6]。本研究显示在辛伐他汀治疗组，血中TG、血清IL-6、TNF-α 明显降低，且高剂量组的效果大于低剂量组，提示辛伐他汀通过降脂和抗炎效应，可能减缓尿病病程。

[1]林斐莉,沈汉超,朱斌,等.辛伐他汀对糖尿病大鼠肾问质结缔组织生长因子和α-平滑肌肌动蛋白表达的影响[J].浙江大学学报(医学版),2010,39(5):511-516.

[2]Kashyap S,Belfort R,Gastaldeni A.A sustained increase in plasma free fatty acids impairs insulin secretion in noediabetie subjects genetically predisposed to develop type 2 diabetes[J].Diabetes,2003,52(10):2461-2474.

[3]张玄娥,余叶蓉, 柯柳,等.游离脂肪酸血症通过氧化应激导致胰岛β细胞功能受损[J].中华内分泌代谢杂志,2009,25(1):13-16.

[4]赵彩彦,王亚东,周俊英.IκB激酶β在非酒精性脂肪性肝炎发病机制中的作用[J].世界华人消化杂志,2007,15(17):1881-1886.

[5]翟小琳,徐晓燕.辛伐他汀对糖尿病肾病相关炎症因子的影响分析[J].中国实用医药, 2009,4(7):128-129.

[6]叶子枫.HMG.COA 还原酶抑制剂降脂以外作用研究进展[J].西北国防医学杂志,2002,23(6):456-460.