老年晚期胃癌患者氟尿嘧啶节律化疗临床疗效的观察

陶家龙 庄志祥 沈丽琴

（苏州大学附属第二医院肿瘤内科，江苏 苏州 215004）

节律性化疗就是低剂量、定期、很短的时间内重复给药，通过化学药物不断地给予，维持血液中固定的药物浓度以抑制肿瘤血管新生。长期不间断的低剂量的化疗药物，虽然不足以直接杀死肿瘤细胞，但由此可以减少肿瘤血管新生，进而达到抑制癌细胞生长的目的，同时也把化疗药物的毒副作用降低到最低[1]。其作用机制可能为，内皮细胞具有较稳定的遗传特性，不易发生基因改变并耐药，小剂量持续给药，内皮细胞敏感，从而有效的抑制血管生成。细胞毒作用直接作用于肿瘤细胞，易发生耐药而影响疗效。MTD间歇期，可以使受抑制的内皮细胞死复燃，恢复增值能力，从而产生新生血管[2]。为探索节律化疗的疗效，我们采用氟尿嘧啶节律化疗方案治疗28例常规化疗失败或无法耐受常规化疗的老年晚期胃癌患者，取得了较好的近期疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

所选病例为2008年8月至2010年10月在我院经病理（手术或胃镜）及影像学证实为晚期胃癌的28例老年患者，其中男性22例，女性6例；年龄66～80岁，中位年龄70.5岁；初治患者8例，复治患者20例；原发病灶部位：贲门16例，胃体10例，胃窦2例；病理类型：低分化腺癌16例，中分化腺癌8例，管状腺癌1例，黏液腺癌2例，印戒细胞癌1例；转移灶：2个病灶20例，3个病灶5例，4个病灶3例。肝转移14例，肺转移6例，胃及周围脏器受累8例，全部病例均同时伴有不同程度的淋巴结受累情况，临床分期均为Ⅳ期，有双径可测量病灶；美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分＜2者18例，等于2者10例；预期生存期均＞3个月；4周内未接受其它方案化疗和血管靶向治疗。血常规：白细胞计数≥4.0×109/L，血红蛋白≥80g/L，血小板≥100×109/L；无肝转移者丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤1.5倍正常上限，有肝转移者≤2.5倍正常上限；心电图、肾功能正常患者均知情同意。

1.2 治疗方法

5-FU 500mg静脉持续泵入12h d1～21，4周为1个疗程，化疗期间根据患者胃肠道反应适当应用止吐药物，每周复查血常规和肝肾功能。化疗过程中若出现白细胞计数＜3.0×109/L或中性粒细胞计数＜1.5×109/L，即给予粒细胞集落刺激因子皮下注射。所有患者化疗2～9个疗程，中位化疗疗程数为3.5个。

1.3 疗效评价标准

采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）评价近期疗效[3]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。按WHO抗肿瘤药物毒性反应标准评定不良反应（0～Ⅳ度）。化疗前1周内及化疗2个疗程结束后给予CT评价，并测量和记录病灶大小。CR+PR+SD为疾病控制率（DCR）。化疗2个疗程后评价为疾病控制的患者，可继续按原方案进行化疗，化疗中出现不能的副作用及化疗后CT评价病情进展或患者自愿终止治疗则退出本次治疗；之后每2个化疗疗程进行复查，评价疗效和不良反应。疾病进展时间（TTP）指自节律化疗开始至疾病出现进展或死亡的时间。总生存（OS）时间指从节律化疗开始至死亡或末次随访的时间。

1.4 随访

随访时间自治疗开始之日起进行计算，中位随访时间13个月，末次随访时间为2010年12月31日。

1.5 统计学分析

应用SPSS 17.0软件对数据进行处理。采用COX回归分析获得TTP和OS曲线。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 近期疗效

28例患者共完成98个疗程的化疗，中位治疗疗程数为3.5个（2～9个疗程）。无患者获得CR，3例（10.7%）获得PR，10例（35.7%）获得SD，DCR为46.4%（13/28）。平均随访11个月，治疗有效患者的中位TTP为3.1个月，中位OS为7.2个月。至随访结束，仍有6例患者无进展存活。TTP和OS曲线见图l。

图1 节律化疗治疗28例老年晚期胃癌患者的TTP和OS曲线

2.2 不良反应

主要不良反应为骨髓抑制、消化系统反应及口腔黏膜炎或溃疡，且大多为Ⅰ～Ⅱ度。Ⅲ～Ⅳ度不良反应发生率少，不良反应见表1。

表1 氟尿嘧啶节律化疗治疗28例老年晚期胃癌患者的不良反应

3 讨 论

化疗目前仍是晚期胃癌的主要治疗手段之一[4]，大量临床试验证明与最佳支持治疗相比，化疗可提高晚期胃癌患者的生活质量并延长生存期。目前晚期胃癌的化疗方案仍存在很大的争议，一线治疗晚期胃癌的重要临床研究有：V325试验（术后复发患者，主要终点指标为TTP），比较了DCF与CF方案，结果显示DCF优于CF，但毒副反应明显增加，大部分患者不可耐受[4]。欧洲的REAL-2试验（主要终点指标为OS，试验目的比较奥沙利铂与顺铂、卡培他滨与5-FU疗效差异），比较了EOX、ECX、EOF、ECF方案，结果显示EOX在RR%、PFS、OS方面优于其他三组[5]。TOGA试验显示了赫赛汀联合化疗减少了HER2（+）胃癌患者26%的死亡风险（HR 0.74）。日本的SPIRITS试验：显示S1及S1+CDDP有效率为31%及54%S1及S1+CDDP中位生存期为11.0个月及13.0个月[6]。中国的SC-101 Study比较S1/S1+CDDP/5-FU+CDDP，有效率分别为27.4%、37.8%、19.2%。晚期胃癌的二线治疗尚无定论没有足够的证据[7]。

对于老年晚期胃癌患者，大部分体质相对较弱，不能耐受联合化疗或者毒副作用比较强烈的化疗方案，我们选用小剂量氟尿嘧啶持续静脉滴入，5-FU 500mg静脉持续泵入12h d1～21（采用100mL便携式牛奶泵，方便且可随时身携带，不影响患者日常生活），4周为1个疗程，大部分患者都可以耐受，不良反应小，且疗效尚可，3例（10.7%）获得PR，10例（35.7%）获得SD，DCR为46.4%（13/28）。平均随访11个月，治疗有效患者的中位TTP为3.1个月，中位OS为7.2个月，但本组实验样本较少，可在今后进行更大样本量的临床实验研究。

[1]侯继院.低剂量节律化疗——抗肿瘤血管生成的新思路[J].国际肿瘤学杂志,2007,34(9):658-661.

[2]Koizumi W.Chemotharepy for advanced gastric cancer:review of global and Japanese status[J].Gastrointest Cancer Res,2007,l(5):197-203.

[3]许春明,杨磊,施民新,等.周剂量多西紫杉醇联合顺铂和5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌[J].肿瘤研究与临床,2007,19(4):241.

[4]Wagner AD,Grothe W,Haernng J,et a1.Chemotherapy in advanced gastric cancer.a systematic review and meta analysis based on aggregate data[J].J Clin Oncol,2006,24(18):2903-2909.

[5]Hong YS,Song SY,Lee SI,et a1.A phase II trial of capecitabine in previously untreated patients with advanced and/or metastatic gastric cancer[J].Ann Oncol,2004,15(9):1344-1347.

[6]Steinbild S,Arends J,Medinger M,et a1.Metmnomic antiangiogenic therapy with capecitabine and celecoxib in advanced tumor patients results of a phase II study[J].Onkologie,2007,30(12):629-635.

[7]Roth AD.cumtive treatment 0f gastric cancer:towards a multidisciplinary approach[J].Crit Rev Oncol Hematol,2003,46(1):59.