C3肾小球病

位红兰 译 章海涛 校

［译自:Nat Rev Nephrol，2010，6(8):494-499.］

过去数十年对补体系统调节异常与肾小球肾炎发病机制间联系的认识取得了巨大进步。在临床工作中也观察到一组免疫荧光染色以补体C3沿肾小球毛细血管袢沉积为特征的肾小球肾炎，Fakhouri［1］等将这一组肾小球疾病，统一命名为C3肾小球病(C3 glomerulopathy)，包括C3肾小球肾炎(C3 glomerulonephritis)、致密物沉积病(dense deposit disease，DDD)、家族性Ⅲ型膜增生性肾小球肾炎(membranous proliferative glomerulonephritis，MPGN)、补体H因子相关蛋白5(CFHR5)肾病及单纯补体C3沉积的I型MPGN(表1)，这一组肾小球疾病光镜、电镜表现及发病机制均各有特点。

C3肾小球肾炎以免疫荧光染色补体C3沿肾小球毛细血管袢沉积，不伴免疫球蛋白沉积，电镜内皮下和(或)系膜区电子致密物沉积为特征［2］。典型的DDD免疫荧光染色以补体C3沿肾小球毛细血管袢沉积为主，伴少量或不伴免疫球蛋白沉积，电镜以肾小球基膜内电子致密物沉积为特征，这一点与C3肾小球肾炎不同。C3肾小球肾炎和DDD光镜下均可能与MPGN相似。MPGN病变特征为肾小球基膜增厚、系膜细胞及系膜基质增生。根据免疫复合物沉积的部位，将MPGN分为三型［3］:Ⅰ型与免疫球蛋白相关，电镜观察肾小球内皮下电子致密物沉积;Ⅱ型电镜观察见肾小球基膜内电子致密物沉积［3］;Ⅲ型电镜观察以肾小球上皮侧和内皮下电子致密物沉积为特征。以往曾将DDD归为Ⅱ型MPGN［4］，事实上大多数DDD的组织学改变并无典型的MPGN的特点，且DDD发病机制与免疫复合物也无关，而与体内补体系统调节异常有关。总之，无论病因、发病机制，还是超微结构等方面，DDD与MPGN都存在明显不同［5，6］，故近年认识到不能把 DDD 等同于Ⅱ型MPGN［7］。此外，部分Ⅰ型MPGN免疫球蛋白染色阴性，这与经典的MPGN相悖，因此被称为单纯补体C3内皮下沉积的Ⅰ型MPGN［8］。这种病变与补体系统异常相关，病理改变不同于特发或继发的Ⅰ型MPGN。本文中将讨论补体系统调节异常在肾小球肾炎发病机制中的作用及C3肾小球病的最新分类。

表1 C3 肾小球病［1］

C3与肾小球炎症

肾小球炎症通常与肾小球内的免疫球蛋白和补体蛋白密切相关，抗原与抗体结合启动补体经典途径。在肾小球疾病中，通过免疫组化染色可在肾小球中检测到免疫球蛋白和补体蛋白，从而推测免疫反应激活了补体经典途径。但是，在少数病例中补体蛋白不伴免疫球蛋白沉积，这提示不依赖抗体的补体旁路途径被激活。此外，经细菌表面的碳水化合物启动外源性凝集素途径亦可活化补体系统。不论通过哪一条途径，补体蛋白都首先被活化，其中补体旁路途径可导致活化的补体蛋白快速扩增。这种补体蛋白扩增机制被称为补体旁路扩增环［9］。因此，调节补体旁路途径可能调控补体系统的异常活化。研究发现补体旁路途径异常可能增加多种疾病的发生危险，例如年龄相关的黄斑变性、非典型的溶血性尿毒症综合征(HUS)和DDD［10］。补体旁路途径中关键的活化蛋白是C3和补体B因子［9］。补体H因子(CFH)、补体I因子(CFI)和CD46是补体旁路途径中重要的抑制蛋白［9］。

补体旁路途径异常可以是后天获得的，也可以是先天遗传的。后天获得的抗体可以阻止补体旁路途径调节蛋白的活化(如抗CFH抗体)或直接激活补体旁路途径［如C3肾炎因子(C3 nephritic factor，C3NeF)］。C3NeF直接稳定补体旁路途径中C3活化复合物，从而阻止抑制蛋白CFH的活化。因此，即使CFH水平正常，C3NeF仍可活化血浆中的C3。先天遗传的补体旁路途径异常包括编码补体旁路途径调节子的基因突变导致其正常功能丧失，而突变基因编码的蛋白异常活化补体旁路途径。有趣的是，多态变异的补体 B 因子［11］和 CFH［12］与减少补体旁路途径活化相关，从而减少补体相关疾病的发生。因此，在补体旁路途径蛋白家族中，不同功能蛋白的存在与疾病的发生及其严重性相关。这些异常情况的部分或全部均与非典型HUS和DDD的发生相关［13］。

尽管非典型HUS与补体旁路途径调节异常高度相关，但其病理改变并非以免疫荧光单纯补体C3沿肾小球毛细血管袢沉积为特征，且电镜下观察不到电子致密物。因此，非典型HUS不列入C3肾小球病的范畴。

C3肾小球病的分类

致密物沉积病 1963年，Berger和 Galle［14］首先描述了一类以肾小球基膜致密层内出现均匀一致、强嗜锇性电子致密物沉积为主要特征的肾小球肾炎。近30年，大量研究揭示其在病因、发病机制及超微结构等方面与MPGN存在明显不同，因而采用“致密物沉积病(DDD)”这一名词，以准确反映本病特点［5，7］。DDD免疫荧光仅见 C3沿肾小球毛细血管袢沉积，不伴或仅伴少量免疫球蛋白沉积［15］。其光镜表现多种多样，包括系膜增生性肾小球肾炎、新月体肾小球肾炎［16，17］、膜增生样病变伴渗出等［7］。DDD患者仅1/3表现为 MPGN。电镜观察肾小球基膜内和肾小管基膜内见强嗜锇性电子致密物沉积［15］(表2)。DDD曾经被认为与抗 CFH抗体、C3NeF及 CFH 遗传缺陷相关［15］。C3NeF阳性的患者肾切除后血浆中补体C3水平仍低于正常，提示C3不仅在肾血管袢沉积也在血浆中活化［18］。此外，DDD患者行肾移植后仍有复发，提示这可能是一种系统性疾病［15］。DDD的预后不一，Nasr等［19］观察27例DDD患者(包括成人和儿童)，平均随访62月，其中7例患者临床完全缓解，7例患者进展至终末期肾功能衰竭(ESRF)。儿童患者远期预后差，绝大多数都进展至ESRF［20-22］。

表2 C3肾小球肾炎、致密物沉积病和特发性I型膜增生性肾小球肾炎的病理特征［1］

C3肾小球肾炎 C3肾小球肾炎是免疫荧光染色以肾小球内单纯补体C3沿肾小球毛细血管袢沉积，电镜观察肾小球毛细血管袢内皮下和(或)系膜区见电子致密物沉积的一类罕见疾病。C3肾小球肾炎与DDD的不同之处在于DDD电子致密物主要在肾小球基膜内沉积，而C3肾小球肾炎电子致密物沉积于肾小球毛细血管袢内皮下和(或)系膜区。C3肾小球肾炎的光镜表现不一，高达75%的C3肾小球肾炎光镜特点符合MPGN，其他一小部分病例虽然有电子致密物在肾小球系膜区和内皮下沉积，但光镜并无明显膜增生性表现［2］。C3肾小球肾炎的临床表现也并不一致，50%的C3肾小球肾炎患者持续肾功能正常，但有15%的患者进展至ESRF［2］。C3NeF和补体旁路途径调节蛋白的变异型均曾在C3肾小球肾炎患者中检测到［2］，因此推测C3肾小球肾炎与DDD相似，也与补体系统调节异常有关。

家族性Ⅲ型MPGN 部分作者将电镜下观察到肾小球毛细血管袢上皮侧和内皮下均有电子致密物沉积的MPGN命名为Ⅲ型MPGN。在家族性Ⅲ型MPGN研究中发现所有发病与1号染色体编码补体H因子的基因座存在遗传缺陷相关［23］。家族性Ⅲ型MPGN肾组织免疫荧光染色仅见C3在肾小球毛细血管袢沉积，不伴有免疫球蛋白沉积［24］。这种家族性MPGN的发病机制并不清楚，但是肾组织活检和遗传学研究均提示与补体系统调节异常相关。

CFHR5肾病 2009年Goicoechea de Jorge等［25］报道了2个塞浦洛斯家庭，其患病者免疫荧光染色均以单纯补体C3沿肾小球毛细血管袢沉积为主，但光镜表现不一。基因检测发现其患病者均存在CFHR5的基因突变，故将其命名为CFHR5肾病。由于目前相关报道较少，其具体发病机制有待进一步研究。

单纯补体C3沉积的I型MPGN 研究发现在I型MPGN患者中存在突变基因编码的补体旁路途径蛋白［26］。补体旁路途径调节异常导致补体C3过度扩增，从而增强了补体介导的肾脏损伤(图1)。在I型MPGN患者血液中可检测到C3NeF，因此推测在该类患者中C3NeF增强了免疫复合物介导的补体系统活化。这类似于抗C1q抗体可以通过免疫复合物活化补体系统［27］。

图1 单纯补体C3沉积的Ⅰ型膜增生性肾小球肾炎补体系统调节异常假说［1］

尽管补体系统调节异常对免疫复合物介导的MPGN影响程度还有待进一步研究，但发现部分补体C3缺陷患者表现为MPGN有重大意义［28］。肾小球膜增生样病变可见于补体蛋白缺失的患者，也可见于补体系统调节异常的患者。I型MPGN与感染相关，而与许多补体蛋白缺陷一样，C3遗传缺陷可增加感染易感性［28］。补体旁路途径调节蛋白CFH、CFI的完全缺失导致血液中补体C3严重缺失，从而增加感染易感性［13］。因此，可以推测补体 C3、CFH、CFI的缺乏均可以诱发 I型 MPGN［13，28，29］。但仅有CFH缺乏与DDD相关，这意味着CFH与DDD间存在某种特殊的关系。在CFH缺陷大鼠中研究发现C3在肾小球毛细血管袢基膜内沉积需要C3代谢产物iC3b［29］，而iC3b的产生需要CFI及补体C3。因此，补体C3和CFI的缺乏均可能阻止iC3b的产生，从而阻止C3在肾小球毛细血管袢基膜内沉积，即阻止DDD发生。

总之，免疫荧光染色以单纯补体C3沿肾小球毛细血管袢沉积为特征的这类肾小球疾病病理改变多种多样，电子致密物可沉积于肾小球毛细血管袢内皮下、基膜内、上皮侧等不同部位，但是其共同表现都是补体C3在肾小球毛细血管袢沉积，伴有少量或不伴有免疫球蛋白沉积。其发病机制主要与基因遗传或后天因素导致补体系统调节异常相关。引起补体系统调节异常的具体机制非常复杂，有待进一步研究。

1 Fakhouri F，Frémeaux-Bacchi V，Noël LH，et al.C3 glomerulopathy:a new classification.Nat Rev Nephrol，2010，6(8):494-499.

2 Servais A，Frémeaux-BacchiV，LequintrecM，etal.Primary glomerulonephritis with isolated C3 deposits:a new entity which sharescommon genetic risk factors with haemolytic uraemic syndrome.J Med Genet，2007，44(3)，193-199.

3 Alchi B，Jayne D.Membranoproliferative glomerulonephritis.Pediatr Nephrol，2010，25(8):1409-1418.

4 Habib R，Gubler MC，Loirat C，et al.Dense deposit disease:a variant of membranoproliferative glomerulonephritis.Kidney Int，1975，7(4):204-215.

5 Churg J，Duffy JL，Bernstein J.Identification of dense deposit disease:a report for the International Study of Kidney Diseases in Children.Arch Pathol Lab Med，1979，103(2):67-72.

6 Nakopoulou L.Membranoproliferative glomerulonephritis.Nephrol Dial Transplant，2001，16(Suppl 6):71-73.

7 Walker PD，Ferrario F，Joh K，et al.Dense deposit disease is not a membranoproliferative glomerulonephritis.Mod Pathol，2007，20:605-616.

8 Levy M，GublerMC，Sich M，etal.Immunopathology of membranoproliferative glomerulonephritis with subendothelial deposits(type I MpGN).Clin Immunol Immunopathol，1978，10(4):477-492.

9 Lachmann PJ.The amplification loop of the complement pathways.Adv Immunol，2009，104:115-149.

10 Licht C，Fremeaux-Bacchi V.Hereditary and acquired complement dysregulation in membranoproliferative glomerulonephritis.Thromb Haemost，2009，101(2):271-278.

11 Montes T，Tortajada A，Morgan BP，et al.Functional basis of protection against age-related macular degeneration conferred by a common polymorphism in complement factor B.Proc Natl Acad Sci USA，2009，106(11):4366-4371.

12 Tortajada A，Montes T，Martinez-Barricarte R，et al.The diseaseprotective complement factor H allotypic variant Ile62 shows increased binding affinity for C3b and enhanced cofactor activity.Hum Mol Genet，2009，18(18):3452-3461.

13 Pickering MC，Cook HT.Translationalmini-review series on complement factor H:renal diseases associated with complement factor H:novel insights from humans and animals.Clin Exp Immunol，2008，151(2):210-230.

14 Berger J，Galle P.Dense deposits within the basal membranes of the kidney.Optical and electron microscopic study.Presse Med，1963，71:2351-2354.

15 Smith RJ，Alexander J，Barlow PN，et al.New approaches to the treatment of dense deposit disease.J Am Soc Nephrol，2007，18(9):2447-2456.

16 Date A，Neela P，Shastry JC.Thioflavin T fluorescence in membranoproliferative glomerulonephritis.Nephron，1982，32(1):90-92.

17 Habib R，Gubler MC，Loirat C，et al.Dense deposit disease:a variant of memberanoproliferative glomerulonephritis.Kidney Int，1975，7(4):204-215.

18 Vallota EH，Forristal J，Spitzer RE，et al.Continuing C3 breakdown after bilateral nephrectomy in patients with membrano-proliferative glomerulonephritis.J Clin Invest，1971，50(3):552-558.

19 Nasr SH，Valeri AM，Appel GB，et al.Dense deposit disease:clinicopathologic study of 32 pediatric and adult patients.Clin J Am Soc Nephrol，2009，4(1):22-32.

20 Appel GB，Cook HT，Hageman G，et al.Membranoproliferative glomerulonephritis type II(dense deposit disease):an update.J Am Soc Nephrol，2005，16(5):1392-1403.

21 Bennett WM，Fassett RG，Walker RG，et al.Mesangiocapillary glomerulonephritis type II(dense-deposit disease):clinical features of progressive disease.Am J Kidney Dis，1989，13(6):469-476.

22 Cameron JS，Turner DR，Heaton J，et al.Idiopathic mesangiocapillary glomerulonephritis.Comparison of types I and II in children and adults and long-term prognosis.Am J Med，1983，74(2):175-192.

23 Neary JJ，Conlon PJ，Croke D，et al.Linkage of a gene causing familial membranoproliferative glomerulonephritis type III to chromosome 1.J Am Soc Nephrol，2002，13(8):2052-2057.

24 Neary J，Dorman A，Campbell E，et al.Familial membranoproliferative glomerulonephritis type III.Am J Kidney Dis，2002，40(1):E1.

25 Goicoechea de Jorge E，Gale DP，Cook HT，et al.A mutant complement factor H-related 5 protein is associated with familial C3 glomerulonephritis.Molecular Immunology，2009，46:2822.

26 Roumenina L，Servais A，Fakhouri F，et al.Acquired and hereditary complement dysregulation in patientswith C3 glomerulopathy.Molecular Immunol，2009，46，2864.

27 Trouw LA，Groeneveld TW，Seelen MA，et al.Anti-C1q autoantibodies deposit in glomeruli but are only pathogenic in combination with glomerular C1q-containing immune complexes.J Clin Invest，2004，114(5):679-688.

28 PickeringMC，Botto M，Taylor PR，etal.Systemic lupus erythematosus，complement deficiency，and apoptosis.Adv Immunol，2000，76，227-324.

29 Rose KL，Paixao-Cavalcante D，Fish J，et al.Factor I is required for the development of membranoproliferative glomerulonephritis in factor H-deficient mice.J Clin Invest，2008，118(2):608-618.