酸枣仁汤加减方治疗失眠的系统评价

2011-08-07周美群浙江中医药大学杭州310053史亦谦指导浙江省中医院

浙江中西医结合杂志 2011年10期

周美群浙江中医药大学杭州 310053史亦谦（指导）浙江省中医院

失眠，以经常不能获得正常睡眠为特征，是临床常见病和多发病，其临床表现有入睡困难，易醒，醒后不易入睡，多梦或早醒，严重者甚至彻夜不眠，日间伴有疲倦乏力、头昏思睡、精神萎靡等症状，严重影响人们的正常生活、工作和身心健康。据调查，美国失眠发病率为32%～35%，英国为10%～14%，日本为20%，而我国失眠症的发病率约为10%～20%[1]。中医药对失眠有其独特的病机理解和较好的疗效，酸枣仁汤是张仲景治疗虚烦不得寐的有效方剂，临床上屡屡获效。本研究运用循证医学的方法对其进行系统评价，以便为临床上更恰当的应用该方提供更有利的证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型随机对照试验、半随机对照试验或只要有随机字样而未说明具体随机方法的临床对照试验，无论是否使用盲法。

1.1.2 研究对象符合中医或西医失眠诊断标准的患者，其年龄、性别、种族、来源及疾病严重程度不限。

1.1.3 干预措施治疗组予酸枣仁汤或其加减方治疗，对照组予西药或中成药治疗。治疗组对症处理与对照组均相同。

1.1.4 结局指标临床疗效，总有效率，治愈率等。1.2 排除标准 ①非随机对照试验；②所有无对照试验；③历史性对照（两个不同时期进行的研究结果相比较）；④病例/对照研究（疾病组和非疾病组之间的比较）；⑤酸枣仁汤减味数超过原方半数以上；⑥动物实验及细胞、组织研究。

1.3 资料收集文献来源于中国知网数据库（CNKI）、维普全文期刊数据库（VIP）、万方数据库。以“酸枣仁汤”、“失眠”、“不寐”、“睡眠障碍”等为关键词或题名或主题词等进行文献检索，发表时间为 2000年—2010年。

1.4 评价方法

1.4.1 资料提取 2位评价者通过独立阅读文献的题目、摘要，如为对照试验则阅读全文，将符合纳入标准的文献进行分类评价。在提取结果出现差异时经讨论决定，如果讨论决定不了，咨询第3位评价者。

1.4.2 质量评价目前在系统评价中常采用Jadad量表[2]记分法对文献进行质量评价，RCTs的评分为1～5分（1～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究）。非盲法的交替分配半随机试验未报告退出病例及退出原因者，计为0分。Jadad量表具体如下：①随机分组序列的产生方法：2分：通过计算机产生的随机序列或随机数字表产生的序列；1分：试验提到随机分组，但产生随机序列的方法未予以交待；0分：半随机或准随机试验，指采用交替分配病例的方法，如按照入院顺序、出生日期及单双数。②双盲法：2分：描述了实施双盲的具体方法并且被认为是恰当的，如采用完全一致的安慰剂等；1分：试验仅提及采用双盲法；0分：试验提及采用双盲，但是方法不恰当，如比较片剂与注射剂而未提到使用“双伪”的方法。③退出和失访：1分：对退出与失访的病例数和退出的理由进行了较详细的描述；0分：没有提到退出或失访。1.5 统计学方法本研究采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.0软件进行Meta-分析，对分类变量采用比值比（odds ratio，OR），并且均用 95%CI（可信区间）表示疗效效应量。对各研究进行异质性检验，如存在异质性，则用随机效应模型分析；反之则用固定效应模型。

2 结果

2.1 纳入研究的一般情况检索收集到相关文献223篇，排除了动物实验、非随机对照试验、个案报道、综述、理论及专家的经验等，剔除重复者后共收集到符合纳入标准的临床对照试验13篇[3-15]，共1 209例，其中治疗组616例，对照组593例，见表1。

表1 纳入研究的特征

2.2 纳入研究的质量评价 ①基线情况：有11篇文献交代基线资料具有可比性；②随机方法：有7篇文献只交待“随机”等字样，分组方法不清楚，有5篇文献采用随机数字表法分组，1篇用分层区组随机法分组；③分配方案隐藏：13篇文献均未描述；④盲法：1篇采用单盲法随机分组，具体方法未说明，其余11篇均未采用盲法；⑤其他：13篇文献均未交待失访或退出情况，见表2。

2.3 综合疗效评价本次研究采取二分变量即总有效率和无效率采集数据，共纳入病例1 209例，如图1。异质性检验的P=0.48，表明研究间的效应量是同质的，故采用固定效应模型。分析结果表明合并效应量 0R具有统计学意义，即：OR合并=3.12，其 95%CI为（2.26，4.30），合并效应量的检验，Z=6.96，P＜ 0.01。结果表明，酸枣仁汤加减治疗失眠的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.01），见图1。

2.4 敏感性分析见表3

2.5 发表性偏倚评价 13项研究的漏斗图基本对称，说明发生偏倚的影响程度较小，结论基本可靠，但漏斗尖部不明显，说明高质量大样本文章缺乏，见图2。

2.6 不良反应分析从表2可知，在13篇文献中有7篇[4-7，9，12，15]提及了不良反应，其中有2篇[5，7]提及了治疗组用药后出现副作用3例，占3.13%，对照组出现副作用25例，占28.09%。另5篇[4，6，9，12，15]文献报道治疗前后治疗组未见明显不良反应，而对照组有43例出现副反应，占14.14%。

表2 纳入研究方法学质量评价

图1 13项纳入研究总有效率（OR）比较

表3 13项研究的敏感性分析结果

图2 13项纳入研究漏斗图分析

3 讨论

3.1 文献质量分析所有纳入的13项研究均为低质量研究，从表2可知，有6篇文献Jadad评分为2分，余为1分。所有文献Jadad评分较低主要是由于未采用盲法，而盲法占 40%的Jadad评分分值，这是由中医药研究的自身特点所决定的，因中西医药物差异较大，临床研究时难以采用盲法，故我们期待符合中医药自身特点的评价体系和标准的出台。

3.2 结果分析通过Meta-分析，从图1可知，总有效率：OR合并=3.12，其95%CI为（2.26，4.30），合并效应量的检验，Z=6.96，P＜0.01。敏感性分析可定性的衡量 Meta-分析结果的稳定性，表3显示，逐一排除某项研究后，重新进行的Meta-分析结果与排除前的统计结果比较，无质的改变，提示该统计结果稳定性较好。从图2可以发现漏斗图基本对称，说明发表性偏倚的影响程度较小，结论基本可靠，据此可认为，酸枣仁汤加减治疗失眠相对对照组而言有效。

3.3 不良反应分析所有纳入研究中有7篇[4-7，9，12，15]提及了不良反应，其中有2篇[5，7]文献报道了治疗组用药后出现腹胀 1例，嗜睡、眩晕加剧1例，食欲下降、乏力加剧1例，而对照组出现嗜睡、口苦、纳差15例，出现头晕1例，恶心2例，乏力7例。另5篇[4，6，9，12，15]文献报道在治疗前后治疗组未见明显不良反应，而对照组则有9例出现恶心、嗜睡、上腹不适感，有34例出现嗜睡、头晕、消化不适等症状。

上述治疗组的腹胀、嗜睡、眩晕、乏力等副作用，不能排除自身所患疾病所致，亦不能排除酸枣仁汤所致，但有一点是明确的，用酸枣仁汤加减治疗的副反应比对照组（西药）少。至于酸枣仁汤的安全性问题，目前的文献尚不能为其提供足够的证据，有待于进一步研究。

3.4 结果的可靠性分析 Meta-分析结果的客观性必须基于高质量的随机对照试验，但是由于本研究存在一定的不足，如文献检索的局限，未纳入未发表的文献等，均可影响纳入研究的质量和范围。文献质量低下，可影响上述统计结果的可靠性及真实性，其原因如下：①多数研究随机方法不明确，随机分配方案隐藏；②只有1篇文献采用单盲法，余均未采用盲法；③所有研究均未提到失访或退出；④所有研究均为小样本研究，均未进行样本数估算。

另外，本次研究所纳入的文献治疗时间多在12～42天，4周以上的只有6篇，综合观察治疗时间多偏短，可能会造成疗效尚未体现，加之潜在的临床异质性，可能的发表性偏倚也是影响该系统评价结论的因素。

综上所述，本次研究结果只针对已收集到的资料而言，不一定能准确反映目前酸枣仁汤治疗失眠的真实水平，现有的Meta-分析结果尚不能令人信服，有必要进一步开展设计严格的高质量、大样本、多中心随机双盲对照试验以明确酸枣仁汤加减方治疗失眠的确切疗效和安全性，来对本次研究结果进行进一步的更新与证实。

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