降纤酶和低分子肝素治疗频繁短暂性脑缺血发作的疗效比较

代红源，唐宁

（四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川 成都 610072）

一系列前瞻性队列研究表明，短暂性脑缺血发作（TIA）患者7d内出现卒中的风险为8%左右，30d达10%，而90d内出现卒中的风险则为10%～20%，平均为11%，而急性卒中90d内卒中复发的风险为2%～7%，平均为4%，低于TIA患者。此外，TIA患者不仅会发生脑梗死，而且出现心肌梗死和猝死的风险也很高，90d内TIA复发、心肌梗死和死亡事件总的风险高达25%［1，2］，故早期对TIA的干预和治疗意义重大。然而目前国内外尚未发布专门针对TIA的治疗指南，仅有专家共识［3］，尤其对于频发TIA的治疗，目前仍无特异性的治疗意见。我们回顾分析了我院近年来使用降纤酶和低分子肝素治疗频繁TIA的患者，比较两者治疗的早期疗效，现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2006年5月1日至2011年8月30日期间在我科住院，根据详细病史，神经系统检查，符合1995年中华医学会第4次脑血管病会议制定的诊断标准［4］，且每日发作次数不低于2次，发作持续时间＜1h，住院期间使用了降纤酶或低分子肝素的患者。排除标准：发作次数＜2次／d；头CT或 MRI已显示出相应的梗死灶；溶栓治疗的患者；同时合并使用降纤酶和低分子肝素者；临床资料不完整者；因某种原因未完成疗程者。将纳入患者分为低分子肝素组和降纤酶两组。降纤酶组共纳入病例17例，其中男9例，女8例，平均年龄（61.6±13.3）岁；低分子肝素组25例，其中男14例，女11例，平均年龄（62.6±12.8）岁，详见表1。

表1 对照组及治疗组的一般情况对比Tab.1 Comparison of general characteristics of two groups

1.2 方法

1.2.1 频繁TIA判定标准 根据详细病史，神经系统检查，符合1995年中华医学会第4次脑血管病会议制定的诊断标准，且每日发作次数不低于2次，发作持续时间＜1h，头CT或MRI未显示出相应的脑梗死灶者。

1.2.2 治疗方法 入选患者在第1d使用国产降纤酶10U加入生理盐水250mL中静滴，以后隔日静滴5U，连用2次，共用20U；或低分子肝素0.4mL皮下注射，2次／d，至少连用7d。其他治疗如抗血小板聚集药物、他汀类药物、降压降糖药物等常规治疗如常。

1.3 观察指标

1.3.1 出血情况 分别观察使用降纤酶和低分子肝素前后皮肤、齿龈、尿道、肠道等全身各部位出血的情况。

1.3.2 疗效观察 分别观察比较2组开始用药后7d内有无血管事件：①TIA发作；②脑梗死；③脑出血。疗效评定标准［5］：（1）基本治愈：治疗后3d内发作控制；（2）有效：发作在3～7d内控制；（3）无效：治疗7d后发作未控制或发展为脑梗死。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0软件进行统计学处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组疗效比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

出血情况：降纤酶组4例有尿道出血或皮下出血，出血发生率为23.5%；低分子肝素组6例出现尿道或皮下出血，出血发生率为24.0%。两组均无致命性出血发生，两组出血发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

两组治疗第7d临床疗效比较见表2。从表2可以看出，用药后第7d时降纤酶组有效率为82.4%，低分子肝素组为60.0%，两组有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表2 两组治疗第7天临床疗效比较Tab.2 Comparison of efficiency of two groups

3 讨论

美国TIA工作组在2002年提出了新的TIA概念［6］：由于局部脑或视网膜缺血引起的短暂性神经功能缺损发作，典型临床症状持续不超过1h，且无急性脑梗死的证据。新概念也将TIA与卒中的界定由传统的“时间和临床症状”标准改进为“组织学损害”标准［3］。不同之处还在于，传统概念认为一过性缺血性症状是良性的，新概念提示一过性缺血性症状可以引起持续脑损害。一般认为，TIA主要病因与发病机制常分为血流动力学型和微栓塞型。血流动力学型TIA是在动脉严重狭窄基础上因血压波动而导致远端一过性脑缺血。微栓塞型TIA又分为动脉－动脉源性和心源性，其发病基础主要是动脉或心脏来源的栓子进入脑动脉系统引起血管阻塞，如栓子自溶则形成微栓塞型TIA。我国TIA专家共识指出：新近发生（48h内）的TIA预示短期内具有发生卒中的高度危险，是严重的、需紧急干预的卒中预警事件，是最为重要的急症，同时也是二级预防的最佳时机，TIA患者的处理应越早越好。然而我国目前TIA治疗指南与脑梗死是共同的，缺乏特异性，尤其对频繁发作的TIA，指南没有推荐意见。

降纤酶是高纯度类凝血酶样物质，是从中国蝮蛇毒中提纯的一种单一成份酶制剂，能直接作用于纤维蛋白原α链，分解纤维蛋白原，降低血粘度，阻止血小板血栓的形成，通过刺激内源性血浆纤溶酶原激活剂（t－PA），或诱发血管壁释放内源性t－PA，以及减少纤维蛋白原引起的继发性血小板激活而发生部分溶栓作用［7］，临床及动物实验均证实对脑梗死有效。全国降纤酶临床再评价研究协作组的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中得出结论：降纤酶治疗能有效地改善发病在12h以内的急性脑梗死患者的生存状态，发病6h以内开始用药疗效更显著［8］。低分子肝素钙具有抗因子Ⅹa、抗凝血酶活性作用，并能促进组织因子途径抑制物释放和促纤溶作用，较普通肝素的出血副作用少［9］。尽管缺乏指南的支持，在过去几年中，这两种药物在频繁TIA的患者中仍普遍应用［10－12］。

我们用回顾性分析的方法，比较我院近几年频繁TIA患者使用降纤酶和低分子肝素的早期疗效，从表2可以看出，用药后第7d时降纤酶组有效率为82.4%，低分子肝素组为60.0%，两组有效率比较差异有统计学意义（P＜0.01），表明降纤酶的治疗效果明显优于低分子肝素。在不良反应方面，二者均无严重的出血事件发生，表明其使用均较安全。

因此，我们认为对于频繁TIA的治疗，在TIA终止发作方面，降纤酶可能优于低分子肝素。本研究显示低分子肝素组有效率为60.0%，但因缺乏空白对照，结论尚需进一步评价。而中国TIA专家共识指出，若无其他心源性栓塞的高度风险，窦性节律的TIA患者不应使用抗凝药物［3］，提示我们对TIA患者应慎重使用抗凝药物。但由于本研究系小样本回顾性分析，其结论还需要前瞻性、随机、双盲对照研究来进一步验证。

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