注射用头孢替安与盐酸氨溴索注射液的配伍稳定性考察

郑芳，朱雪松，李春雷，李志浩，陈莉莉，陈光辉（.湖北医药学院附属东风医院药剂部，十堰市44008；.湖北医药学院，十堰市 44008）

头孢替安（Cefotiam）为半合成的第2代广谱头孢菌素类抗生素，不仅对大多数革兰阳性菌有效，而且对革兰阴性菌作用较强，主要用于治疗敏感菌所致的感染，如肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染以及手术和外伤所致的感染和败血症等，尤其是对老年呼吸器官感染性疾病的疗效确切[1，2]。盐酸氨溴索（Ambroxol hydrochloride）是祛痰药溴己新的体内代谢产物，具有黏痰溶解作用，可使痰中黏多糖纤维分化裂解，稀化痰液，并能抑制支气管黏膜酸性糖蛋白的合成而降低痰黏度，便于咳出，适用于痰液黏稠不易咳出者[3]。临床上治疗呼吸道感染性疾病常将2药联合应用，但二者能否在同一输液中配伍使用未见报道。为此，本试验根据临床用药浓度，采用反相高效液相色谱法，考察注射用头孢替安与盐酸氨溴索注射液在0.9%氯化钠注射液中、室温（（20±1）℃）下配伍0～8 h时的稳定性，旨在为临床安全、合理用药提供参考。

1 仪器与试药

1.1 仪器

Ultimate3000高效液相色谱仪，包括Ultimate3000泵、Ultimate3000二极管阵列检测器、四元低压混合系统、Chromeleon工作站（美国戴安公司）；pHS-3C型酸度计（上海蓝凯仪器仪表有限公司）；AEU-210电子天平（日本岛津公司）。

1.2 试药

头孢替安对照品（中国药品生物制品检定所，批号：130565-200501）；盐酸氨溴索对照品（中国药品生物制品检定所，批号：100599-200502）；注射用盐酸头孢替安（商品名：海替舒，大元制药株式会社，批号：A01457，规格：每支0.5 g）；盐酸氨溴索注射液（商品名：沐舒坦，德国Boehringer Ingelheim公司，批号：S0389，规格：2 mL∶15 mg）；0.9%氯化钠注射液（四川科伦药业股份有限公司，批号：A090811）；乙腈为色谱纯，其他试剂均为分析纯，水为新制注射用水。

2 方法与结果

2.1 溶液配制

2.1.1 对照品溶液：准确称取头孢替安对照品与盐酸氨溴索对照品各适量，用S稀（甲醇︰0.025 mol·L－1磷酸二氢钾溶液＝4∶1）溶解并稀释配制成头孢替安浓度为0.996 mg·mL－1和盐酸氨溴索浓度为0.748 mg·mL－1的对照品贮备液；将上述2种对照品贮备液用S稀分别稀释5倍，即得头孢替安与盐酸氨溴索对照品溶液。

2.1.2 配伍溶液：将2支注射用盐酸头孢替安和1支盐酸氨溴索注射液一同加入0.9%氯化钠注射液100 mL中，摇匀，即得。2.1.3 样品溶液：取与配伍溶液中同批号的注射用盐酸头孢替安2支，加入同批号0.9%氯化钠注射液100 mL中，得头孢替安样品溶液；取同一批盐酸氨溴索注射液1支，同法制成盐酸氨溴索样品溶液。

2.2 含量测定方法[4，5]

2.2.1色谱条件：色谱柱为Agilent HC-C18（150 mm×4.6 mm，5 μm），流动相为乙腈（A）-0.025 mol·L－1磷酸二氢钾溶液（B）（梯度洗脱程序：0→12 min，A 8%→33%），流速为1.0 mL·min－1，检测波长为260 nm（头孢替安）、247 nm（盐酸氨溴索），进样量为20 μL，柱温为25℃。

2.2.2 系统适用性试验：在“2.2.1”项色谱条件下，分别进样“2.1”项下对照品溶液、配伍溶液和稀释了50倍的配伍溶液，记录色谱图（见图1）。结果理论板数按头孢替安与盐酸氨溴索峰计均不低于8 000，2主峰与相邻峰之间的分离度不低于1.5，2主峰DAD匹配值均不低于999.93，说明2主峰为纯峰。

图1 高效液相色谱图Fig 1 HPLC chromatograms

2.2.3 标准曲线的制备：分别精密量取“2.1”项下头孢替安与盐酸氨溴索对照品贮备液各0.5、1.0、2.0、3.0、4.0 mL，分别置于10 mL容量瓶中，用S稀稀释至刻度，摇匀。在“2.2.1”项色谱条件下分别进样分析，记录色谱。以峰面积（A）为纵坐标，浓度（c）为横坐标绘制标准曲线，得头孢替安与盐酸氨溴索的回归方程分别为A替＝0.415 1c替+2.005 6（r＝0.999 3，n＝5），A氨＝0.529 9c氨+0.155 5（r＝0.999 4，n＝5）。结果表明，二者检测浓度分别在49.6～398.4、37.4～299.2 μg·mL－1范围内线性关系良好。

2.2.4 精密度试验：分别进样“2.1.1”项下头孢替安与盐酸氨溴索对照品溶液20 μL，重复6次，结果头孢替安峰面积RSD为0.44%（n＝6），盐酸氨溴索峰面积RSD为0.48%（n＝6）。

2.2.5 重复性试验：取同一批样品，按“2.1.2”项下配伍溶液配制方法平行制备12份，6份直接进样，记录峰面积，测得盐酸氨溴索RSD为0.88%（n＝6）；另6份分别稀释50倍后进样，记录峰面积，测得头孢替安峰面积RSD为0.91%（n＝6）。

2.2.6 回收率试验：分别精密吸取盐酸氨溴索对照品贮备液1.6、2.0、2.4 mL各3份，分置9个10 mL容量瓶中，用S稀稀释至刻度，摇匀，进样；分别精密吸取头孢替安对照品贮备液0.8、1.0、1.2 mL各3份，分置9个25 mL容量瓶中，用S稀稀释至刻度，摇匀。再以“2.2.1”项下色谱条件测定峰面积，代入回归方程计算浓度（c），并计算回收率，结果见表1。

表1 回收率试验结果（n＝9）Tab 1Results of recovery test（sn＝9）

2.3 配伍稳定性试验

2.3.1 外观及pH值变化：取“2.1.2”项下配伍溶液适量，置于室温（（20±1）℃）下，分别于0、1、2、4、6、8 h时观察颜色变化并测定pH值，结果见表2。

表2 注射用盐酸头孢替安与盐酸氨溴索注射液配伍后pH值、外观及含量变化Tab 2 Appearance，pH value and content changes of cefotiam hydrochloride for injection withAmbroxol hydrochloride

2.3.2 相对百分含量变化：取“2.1.2”项下配伍溶液适量，于室温（（20±1）℃）下放置，分别于0、1、2、4、6、8 h时直接进样，以“2.2.1”项下色谱条件测定盐酸氨溴索的峰面积；同上法取“2.1.2”项下配伍溶液适量，在各时间点即刻用S稀稀释50倍后立即进样，测定头孢替安的峰面积。以配伍0 h含量为100%计算药物相对含量变化，结果见表2。

2.4 配伍结果

在室温（（20±1）℃）下，注射用盐酸头孢替安与盐酸氨溴索注射液在0.9%氯化钠注射液中8 h内，配伍液虽无色澄明、无气泡产生及肉眼可见的沉淀生成，但颜色呈逐渐加深趋势。由表2结果显示，配伍液pH值与头孢替安含量变化明显。以上结果表明该配伍溶液不稳定。

3 讨论

由二极管阵列检测器在200～400 nm波长范围内分别对“2.1.1”项下的头孢替安与盐酸氨溴索对照品溶液色谱峰进行在线紫外扫描，由扫描图谱得知：头孢替安与盐酸氨溴索分别在260、247 nm波长处有最大吸收。故笔者将该试验二者的检测波长分别定为260 nm和247 nm。

由于头孢替安（10 mg·mL－1）与盐酸氨溴索（0.15 mg·mL－1）的临床用药浓度差别大，所以二者含量不能同时测定，故笔者采取盐酸氨溴索临床用药浓度直接进样，而头孢替安需稀释50倍后再进样来解决。

该试验采用梯度洗脱，使得头孢替安与盐酸氨溴索这2个极性差别较大的物质在同一色谱条件下在较短的时间内达到了分离；同时二极管阵列检测器充分发挥其在配伍试验中的应用（如对色谱峰纯度的分析，检测配伍过程中新产生的有紫外吸收的物质，显示一定色谱条件下产生的色谱峰的紫外扫描图谱等）。

该试验采用反相高效液相色谱法分别测定头孢替安与盐酸氨溴索的含量，2主峰不仅在12 min内完全洗脱，且与其他杂质有效分离，同时2主药分别在49.6～398.4 μg·mL－1和37.4～299.2 μg·mL－1浓度范围内线性关系良好，回收率较高，且重现性较好，具有准确、可靠、灵敏等特点。

该试验只考察了配伍液于室温（（20±1）℃）下、8 h内在0.9%氯化钠注射液中配伍稳定性，对其在其他温度下、更长时间内或其他溶媒中的配伍情况尚待进一步研究。该试验的配伍研究仅从配伍液外观、pH值及含量这几方面进行考察，为使该配伍试验更完善，可进一步考察配伍液的微粒变化。

该配伍液不稳定，为了临床用药安全，建议临床在必须联合应用以上2药时，将2主药分开静脉滴注；配伍液0～1 h内2主药含量变化不大，故在先后使用同一输液管路静脉滴注2药时，中间不需要0.9%氯化钠注射液作为间隔。

[1] 陆 进，李淑芳，马秉智，等.头孢替安与3种输液的配伍稳定性 [J].中国医院药学杂志，2008，28（11）：934.

[2] 胡忠杰，周蕾，苗佩宏.注射用盐酸头孢替安与木糖醇注射液的配伍稳定性考察[J].中国药房，2007，18（8）：599.

[3] 朱科明，李 申，杨 波，等.沐舒坦对呼吸系统的保护作用机制[J].国外医学·麻醉与复苏分册，2001，22（1）：49.

[4] 李顺炜，袁孔现，李国忠，等.盐酸氨溴索注射液与16种常用药物配伍稳定性考察[J].安徽医药，2008，12（5）：400.

[5] 周 蕾，苗佩宏，胡忠杰.注射用盐酸头孢替安与果糖注射液的配伍稳定性考察[J].中国药房，2007，18（29）：2 279.