中成药与西药联合使用治疗心脑血管疾病门急诊处方概况评价Δ

冯雷，梁晓春，梅丹#，陈梓，王德志，尹德海，王兰，孙华，田国庆（.中国医学科学院北京协和医院，北京市 00730；.北京市崇文区东花市社区卫生服务中心，北京市 0006）

近年来，有关中成药与化学药物（以下简称为“西药”）联合应用（以下简称为“合用”）治疗心脑血管疾病已有大量文献报道[1～8]。中成药在辨证选药、合理合并用药的前提下具有较高的安全性，然而由于其成分复杂，与西药合用可能产生协同作用，也可能产生拮抗作用，甚至因配伍不当出现毒副作用，这也是导致药物不良反应的主要原因之一[9]。此项研究的目的是通过对我院治疗心脑血管疾病中成药与西药合用概况的回顾性分析，探索中成药与西药合用的合理性，并为临床正确用药提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

分析样本来自我院2009年1－6月798 654张门急诊处方，中成药与西药合用治疗心脑血管疾病处方数为92 603张。合用药的判定标准为患者同一日就诊时开具的中成药与西药处方。

1.2 方法

对上述筛选出的92 603张中成药与西药合用处方进行分类统计，以中国知网KNS 5.0数据库等专业书刊、药品说明书以及中、外文献提供的资料作为支持的依据，结合处方临床诊断；对处方中中成药与西药合用的合理性、可能存在的潜在相互作用以及存在的问题、不同年龄组中成药与西药合用的概况以及安全性进行评价。

2 结果

2.1 中成药与西药合用患者的年龄分布情况

根据统计，中成药与西药合用药的患者中年龄最小为30岁，最大为98岁。中成药与西药合用患者的年龄分布见表1。

表1 中成药与西药合用患者的年龄分布Tab 1 The age distribution of patients for Chinese patent medicine combined with western medicine

2.2 不同年龄组联合用药的处方情况统计

3个年龄组中，65岁及其以上患者合用药处方数最多。用药种类上，45岁以下患者合用2种药物的比例最高，而另两个年龄组的患者合用3～5种药物的比例最高。不同年龄组联合用药处方统计见表2。

表2 不同年龄组联合用药处方统计Tab 2 The statistics of drug combination in different age groups

2.3 药物使用频次情况统计

收集的处方中涉及治疗心脑血管疾病的常用中成药32种。其中，使用频次前20位的药物分别为阿司匹林肠溶片（拜阿司匹灵）、血脂康胶囊、复方丹参滴丸、通心络胶囊、阿司匹林肠溶片、银杏叶胶囊、氨氯地平片（络活喜）、美托洛尔片（倍他乐克）、硝苯地平控释片（拜新同）、松龄血脉康胶囊、单硝酸异山梨酯片（欣康）、速效救心丸、脑安胶囊、甲钴胺片（弥可保）、同仁牛黄清心丸、氯沙坦钾片（科素亚）、诺迪康胶囊、缬沙坦胶囊（代文）、左旋氨氯地平片（施慧达）、硫酸氢氯吡格雷片（波立维）（图1中用1～20代表此20种药物）。中成药与西药合用中使用频次排名前20位的药物见图1。

图1 中成药与西药合用中使用频次排名前20位的药物Fig 1 Distribution of top 20 medicines high frequency use of combined Chinese patent medicine with western medicine

2.4 中成药与西药合用处方中的问题

在92 603张常用中成药与西药合用处方中，有3 234张存在理论上的不合理联用以及潜在的相互作用，占调研总处方量的3.49%。我院中成药与西药合用处方符合率＞95%，不足5%的中成药与西药合用处方存在问题，详见表3。

表3 中成药与西药合用处方中的问题Tab 3 The problems of prescription for Chinese patent medicine combined with western medicine

3 讨论

3.1 65岁以上老年人治疗心脑血管疾病联合用药的概况分析

由表1、表2可见，中成药与西药合用治疗心脑血管疾病的患者中，63%为65岁以上老年人，此年龄段患者联合用药处方50 320张，占合用药处方的54%，合用药大于5种的处方17 109张，为合用药处方的18%；联合用药情况随年龄的增长而呈现增加趋势。这一现象反映了老年人合并患有多种疾病的现状。笔者通过对处方诊断的调查还发现，65岁以上老年人冠心病合并高血压的比例为23%；高脂血症合并高血压、冠心病的比例为29%；高脂血症、高血压合并糖尿病的比例为22%；缺血性脑血管病、脑梗死后遗症等脑血管疾病，合并高血压的比例为18%。由此可知，65岁以上人群的疾病谱主要集中在冠心病、高血压、高脂血症、脑血管病、糖尿病的合并症方面。

由于老年患者的生理特点，使其对药物的吸收能力减弱、肝血流量及肝内各种酶系活性降低，使通过肝脏代谢为主的药物消除半衰期延长；其排泄能力也随肾血流量的减少而下降，容易导致药物的积蓄；肝脏合成凝血因子的能力也随年龄增加而降低，血管的退行性改变使止血反应减弱，口服正常剂量的抗凝血药也有可能引起持久血凝障碍，甚至引起自发性内出血的风险[10]。老年人由于患有心脑血管疾病，服用药物的时间相对较长，是需要关注的高危人群。常用的治疗心脑血管疾病中成药的不良反应，文献中也有报道[11]，且不良反应与年龄具有相关性，年龄越大，不良反应的发生率越高[12]。因此，规范多种药物的联合应用，对于防止药源性不良事件的发生具有重要意义。

3.2 中成药与西药合用的合理性分析

根据统计，我院中成药与西药合用治疗心脑血管疾病使用频次较高的前20位药物中，中成药与西药各占约50%；中成药主要集中在活血化瘀、通络、化浊降脂类药物，如复方丹参滴丸、血脂康胶囊、通心络胶囊、银杏叶胶囊等；西药则分布于抗高血压药、抗心绞痛、血小板聚集抑制剂类药物，如阿司匹林肠溶片、硝苯地平控释片（拜新同）、氨氯地平（络活喜）等。结合处方临床诊断可知，高血压、冠心病在心脑血管疾病中占有较高的比重，这与我院治疗心脑血管疾病中成药与西药合用的现状相符合：

此次调查中，治疗心脑血管疾病药物阿司匹林排在较前的位置。研究证明，老年人口服阿司匹林75～150 mg·d-1，能够有效地预防心血管疾病的发生[13]；银杏叶及其提取物能降低血脂水平，降低中老年人冠心病、高血压、高脂血症的发病率，从而降低心血管疾病的风险[14～16]。

复方丹参滴丸与阿司匹林合用在此次处方调查中占34.8%。查阅到的文献中有大量二者合用发挥协同作用的临床报道。其中一项临床对照试验研究显示，一部分无症状冠心病患者在阿司匹林联合复方丹参滴丸的疗效观察中，复方丹参滴丸具有明显改善阿司匹林抵抗的作用，且未发生不良反应，获得满意疗效[17]。其机制为复方丹参滴丸通过抑制黏附因子的表达以及调节血脂，并作为一种钙拮抗药，抑制钙的内流，有效抑制血管钙化，起到延缓动脉粥样硬化的作用[18，19]。复方丹参滴丸在冠心病、心绞痛的治疗中，与硝酸酯类药物合用，通过扩张冠脉血管、降低血管阻力、增加冠状动脉血流量，同时改变血液流变性、降低血液黏度、提高抗纤溶酶活性、促进微循环等作用，减少冠心病心绞痛的发作次数，获得较好的疗效[20，21]。

一项药动学研究显示，氯比格雷抑制血小板功能较阿司匹林更强大、更迅速，抗血小板形成作用更明显。与阿司匹林联用治疗不稳定型心绞痛，临床疗效优于单独使用阿司匹林[22]。

甘草与泼尼松龙、氢化可的松合用可降低泼尼松龙的清除，甘草次酸更有效地抑制了5α-5β还原酶和11β脱氢酶，使皮肤血管收缩，增加其在血中的药物浓度，从而增加泼尼松龙、氢化可的松的生物利用度。

3.3 中成药与西药合用处方中存在的不合理联用以及潜在的相互作用分析

3.3.1 重复用药、剂量叠加 复方丹参片合用复方丹参滴丸，两药成分相同，组成均为丹参、三七、冰片，合用使剂量叠加，长期服用容易引发胃部损伤[23]。活血通脉胶囊与活血通脉片合用硫酸氢氯吡格雷。活血通脉胶囊组成为单味药水蛭，活血通脉片为复方制剂，含活血药及多种药味成分，两药具有活血逐瘀、通脉、镇痛的相同功效；硫酸氢氨吡格雷是血小板聚集抑制剂，同时与两种具有活血成分的中成药合用，会增加出血的风险。复方丹参滴丸、速效救心丸、地奥心血康均属气滞血瘀型用药，没有必要同时服用[24]。牛黄降压丸与松龄血脉康胶囊共同与倍他乐克合用治疗高血压，两种中成药均有平肝潜阳、安神的功效，可治疗高血压属心肝火旺、肝阳上亢者，功效相近的两种中成药同时合用西药，其必要性值得探讨。

此类中成药与西药联合重复用药的处方来自西医医师，可能因其对中成药处方成分了解不够，也难以依据中医理论按照中成药功能主治对患者的体质进行辨证所致；需要加强中成药合理用药的宣教，使临床医师掌握中成药的正确应用。

Chung KF等[25]已证实银杏内酯B能够抑制血小板活化因子（PAF）诱导的血小板聚集。国外临床案例报道，银杏叶制剂合用华法林/阿司匹林，有引起自发性出血的风险；也有动物实验验证，银杏叶制剂合用抗噻氯吡啶，会延长出血基线时间，与药物剂量相关。国外学者建议临床应尽量避免在服用抗凝血剂（包括硫酸氢氯吡格雷、噻氯吡啶、潘生丁、肝素）的同时合并使用银杏叶制剂[26～30]。而另有学者认为，银杏叶制剂合用抗血小板药、抗凝血药，引起临床出血风险的证据不足[31]。此次调查中我院有27.6%的银杏叶胶囊与阿司匹林合用以及少量银杏叶与华法林合用的处方，未见出现严重不良反应。

丹参和单体成分丹参素均能抑制血小板凝聚，具有抗凝血、促进纤溶和抑制血栓形成的作用[32]。复方丹参滴丸与华法林合用，使凝血时间延长；有学者报道，丹参水溶性总提物可诱导谷胱甘肽硫转移酶抑制由细胞色素酶CYP2C9和CYP1A2介导的华法令的代谢，减少华法林的消除。Izzat等[33～37]的临床案例指出，丹参与华法林合用可提高INR值并且增加出血的并发症，其机制可能为由于丹参增加华法林的血药浓度以及其生物利用度所致，故应谨慎或避免丹参制剂与华法令的联合使用。3.3.2 产生沉淀或螯合物 天王补心丸、补肾益脑片、柏子养心丸组成成分中均含有朱砂（HgS），其与复方碘溶液、溴化钾/钠溶液合用，朱砂中的汞离子与碘或溴生成沉淀，严重地刺激肠壁，导致赤痢样大便、药源性肠炎的可能[38]。复方丹参滴丸、银杏叶胶囊分别与法莫替丁合用，两种中成药所含的黄酮类成分易与法莫替丁形成螯合物，会降低疗效[39，40]，应避免同时服用或联合应用。

3.3.3 拮抗作用 含甘草浸膏成分的中成药如棕铵合剂、复方甘草片，因甘草皂苷水解后生成甘草次酸，其化学结构类似皮质酮，有去氧皮质酮样作用，能促进远曲小管和集合管部位Na+-K+交换，保Na+排K+，长时间大量应用可造成水钠潴溜而引起高血压、水肿、低血钾；与复方利血平氨苯喋啶片合用，可拮抗降压药的降压效果。麻黄碱为拟肾上腺素药，能使小静脉、小动脉收缩而引起血压升高，含有麻黄的通宣理肺丸、感冒软胶囊、京制气管炎咳嗽痰喘丸与降血压药合用可降低降压药的治疗作用[41]。

有负性肌力作用的普萘洛尔与具有增强心肌收缩力的复方丹参片合用，两者有拮抗作用[42]。

银杏叶提取物与普萘洛尔合用的一项研究结果表明，银杏叶提取物可显著降低普萘洛尔的AUC和Cmax，提高代谢物N-去异丙基普萘洛尔的AUC和Cmax，有可能影响盐酸普萘洛尔的临床疗效[42]，两药合用可能存在药效学方面的相互作用。3.3.4 增加不良反应的发生几率 含甘草浸膏成分的中成药与复方利血平氨苯喋啶、引哒帕胺、氢氯噻嗪合用可增加低血钾的风险；与阿司匹林合用，存在诱发或加重溃疡的潜在风险[43]。

含有麻黄碱的中成药与地高辛合用时，使强心药的作用增强，对心脏的毒性增加[44，45]。

此次调查中发现有多例血脂康胶囊与硝苯地平控释片合用的处方。王加秒等[46]报道了血脂康胶囊与硝苯地平控释片（拜新同）合用致肝功异常1例。血脂康胶囊中红曲的成分洛伐他汀，经细胞色素酶CYP3A4代谢后产生活性，钙通道阻滞剂硝苯地平（拜新同）属于二氢吡啶类药物，可与细胞色素酶CYP3A4竞争性结合，使洛伐他汀的血药浓度升高，引发肝功能异常。如两药的联合不可避免，应考虑适当降低硝苯地平的剂量，且有待于进行大样本的临床观察，进一步获得循证医学证据，为安全用药提供参考。

银杏叶胶囊主要成分为银杏内酯和银杏黄酮。有文献报道，通过观察8例长期服用地高辛患者加服银杏叶提取物（80 mg，tid）2周后得到结论：患者的血药浓度均未见升高[47]；而另一项动物实验的结果表明，地高辛合用银杏叶制剂后，地高辛的Ke、t1/2以及AUC均有显著变化，血药浓度均有升高[48]。银杏叶制剂与地高辛合用是否增加地高辛中毒的风险需进一步确证。鉴于上述研究结果，在关注联合用药可能潜在的相互作用的同时，对于高危人群必须使用时应给予必要的药物监测并权衡利弊。

此次调查中还发现，在阿司匹林长期合用复方丹参滴丸的病例中，医师针对有消化道溃疡病史的患者，给予抗酸药、胃酸分泌抑制剂和胃黏膜保护剂，来预防合成冰片与阿司匹林对胃黏膜的刺激，防止长期联合应用加重胃部黏膜损伤、引起胃出血的潜在风险。

4 结语

通过对我院中成药与西药合用处方的初步评价发现，治疗心脑血管疾病合用处方中存在部分不合理的联合应用，以及潜在的相互作用。不同的中成药与西药合用是否会产生不良相互作用最终导致不良反应发生，与用药的剂量、患者的个体差异、给药途径和时间等因素有关。目前文献中报道的中成药与西药合用产生的不良相互作用多以2种药物合用的研究为主，而临床上往往多种药物联合应用，因此中成药与西药合用安全性的系统性研究，包括大样本的临床病例观察和随访以及不良反应信号的跟踪与报道亟待加强。同时，药师应积极参与药学监护，在审核处方中及时发现问题，加强与医师的联系，及时纠正处方中不合理联合应用的现象；细心向患者交待用药的注意事项，严格把握用药间隔时间，避免发生由于联合用药引起的疗效降低，防止产生不良相互作用；深入开展中成药与西药合用的处方点评，促进合理用药，从而提高中成药与西药联合应用的安全性，为确立中成药与西药联合应用的指导原则提供参考。

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