基本药物治疗慢性阻塞性肺疾病的应用评价

任汝仙，范治国（1.贵州遵义市第一人民医院，遵义市563000；.重庆北部新区高新园人民医院，重庆市40111）

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一种慢性气道阻塞性疾病的统称，简称“慢阻肺”，主要指具有不可逆性气道阻塞的慢性支气管炎和肺气肿。虽然支气管哮喘、肺囊性纤维化、弥散性泛细支气管炎、闭塞性细支气管炎等也有气流受阻，但均不属于COPD。

目前，已发现可致COPD的内、外因危险因素有：（1）吸烟；（2）大气污染和粉尘；（3）感染；（4）遗传因素和肺发育不良；（5）副交感神经功能亢进、气道高反应性；（6）炎症细胞生成，包括巨嗜细胞、T淋巴细胞、嗜中性白细胞、嗜酸性白细胞、气道上皮细胞等在肺部不同部位大量增殖和激活，释放多种炎症介质，引起肺组织的损伤[1]。当小气道发生慢性炎症时，细胞浸润、中性粒细胞、肺泡巨噬细胞、淋巴细胞等多种炎症细胞释放白介素（IL）-1、IL-4、IL-8、白三烯等生物活性因子，通过不同环节促进慢性炎症的产生和发展，黏膜充血、水肿也使气道管壁增厚。随着疾病进展，当出现阻塞性肺气肿时，组织弹性回缩力减低，呼气流速减慢，小气道在呼气期容易发生闭合，导致气道阻力更大。由此可见，COPD至少影响呼吸、感知和全身。COPD的主要症状体现在3个方面：（1）咳嗽与咳痰；（2）呼吸困难；（3）早期体征：随着病情的发展，出现桶状胸，前后径增大，肋间隙增宽，呼吸后期减弱，触诊语颤减弱或消失；感染时肺部可有湿性音，缺氧明显时出现紫绀[2]。COPD属于首部《中国国家处方集》阐述的重要疾病之一，应用国家基本药物较多，本文旨在评价其效果和合理应用原则。

1 COPD的药物治疗方案

根据COPD的病情，其治疗分为稳定期治疗和急性加重期。治疗使用的4类药物大致相同，不同的是使用药品的种类、品种、剂量、时机有所不同。用于COPD的药物主要有：1）支气管平滑肌舒张剂，包括肾上腺素能β受体激动药，胆碱能受体阻断药，包括磷酸二酯酶抑制剂、肾上腺皮质激素、白三烯受体阻断药[3]；2）镇咳药；3）祛痰药和黏痰调节剂；4）抗生素。其中，支气管平滑肌舒张剂多属于《国家基本药物目录·基层医疗机构卫生配备使用部分》（2009年版）所收录的药品。2003年COPD全球倡议（GOLD）推荐的COPD治疗方案详见表1。

表1 2003年版GOLD推荐的COPD治疗方案

2 治疗COPD的基本药物

2.1 白三烯受体阻断药

研究显示，扎鲁司特等可拮抗在人体传导气道平滑肌的所有3个白三烯肽的收缩活性，包括白三烯C4、C5和E4，且程度相同。产生的作用有：①有效预防白三烯多肽所致的气道通透性增加而减轻气道水肿，抑制白三烯多肽产生的气道嗜酸性细胞浸润，抑制淋巴细胞和组织细胞升高，减少因肺泡巨噬细胞刺激产生的过氧化物，并能抑制抗原激发产生的气道高反应和血小板活性因子引起的支气管痉挛；②抑制由运动引起的支气管痉挛、狭窄；③预防和减轻黏膜炎症细胞浸润；④降低支气管的高气道反应性[4]。40例支气管哮喘或COPD患者（各20例）均于发作期服用扎鲁司特1次20 mg，bid，连续2周。治疗前2组患者的白三烯D4（LTD4）、嗜依红细胞（EOS）高于正常，清晨峰值流速（PEFR）低于正常。治疗后2组LTD4、EOS均下降，PEFR升高30%（P＜0.01）[5]。另一项研究[6]显示，服用孟鲁司特组与对照组比较，运动后1 s用力呼气量（FEV1）、昼夜间的最大呼气流量（PEF）值和哮喘症状分数均有不同程度改善，β2受体激动药的用量减少。

2.2 ICSs

近年来，ICSs为治疗成人和儿童哮喘、COPD开拓了一条新途径。ICSs抗炎症作用强，作用直接，所需剂量极微，因而所致全身不良反应较小，可缩短疗程，成为长期治疗持续性哮喘的首选药[7]。ICSs的主要作用机制有：①减少前炎症细胞因子的产生和释放。国外研究认为，稳定期COPD者吸入倍氯米松6周后，支气管肺泡灌洗液（BALF）中的IL-8含量显著减低，且能有效地缓解由季节性花粉所致过敏性哮喘儿童的症状[8]。②降低COPD体内多种炎症介质的水平。③可使组蛋白脱酰基化，抑制炎症细胞因子基因转移，能重新活化组蛋白脱酰基酶的活性，从而抑制炎症细胞因子基因的表达。小剂量茶碱可活化组蛋白脱酰基酶，减少COPD患者痰液中的炎症细胞数量，提示小剂量茶碱联合肾上腺皮质激素治疗COPD不失为一种有效的抗炎症策略。④对稳定期的COPD、ICSs无论是短期或是长期治疗，均可改善临床症状，减少急性发作频率。欧洲肺部健康研究组进行的总计1 116例患者参与的随机、对照试验中，采用曲安西龙每次600 μg，bid，吸入治疗。平均随访40个月后发现，曲安西龙组的症状评分和因呼吸系统疾病而就诊的次数明显低于对照组[9]。另在以中、重度COPD患者为主要研究对象的ISOLDE试验中，长期吸入氟替卡松者出现急性加重的机会比对照组低25%。此外，有研究表明ICSs和长效β2受体激动药联合治疗，出现的协同作用可能和下列作用机制有关：①ICSs具有抗炎作用，增加气道β2受体的数量和敏感性；②长效β2受体激动药的平滑肌松弛作用具有支气管扩张和保护作用，并增加ICSs的活性，增强ICSs抗炎作用；③ICSs可上调β2受体的表达[10]；④2药联合有平衡抗炎和支气管扩张的作用，减少激素用量，改善患者生活质量。国外一些研究均已证实上述结论。一项将门诊1 465例COPD者随机分为沙美特罗组、氟替卡松组、沙美特罗/氟替卡松联合治疗组和安慰剂组的研究，发现以联合治疗组患者的第一秒用力呼气容积（FEV1）、生活质量改善最为明显，症状最少，且发生不良反应的危险并未增加[11]。

2.3 黏液调节剂

黏液调节剂用于COPD的作用有：①能分裂痰液黏蛋白、糖蛋白多肽链上等分子间的二硫键，使分子变小，降低痰液的黏度，并改变其组分和流变学特性；②增加黏膜纤毛的转运，增加痰液的排出，利于止咳和消除呼吸道阻塞；③改善呼吸道分泌细胞的功能，修复黏膜和促进气管分泌，降低痰液的黏滞度，使之借助于咳嗽反射易于咯出；④抑制支气管杯状细胞的增生；⑤对抗炎症和修复黏膜，增加抗感染药向支气管黏膜和上皮组织的渗透，提高抗生素在气道的药物浓度[12]。对来自807例急、慢性阻塞性支气管炎患者，比较乙酰半胱氨酸与羧甲司坦或安慰剂的疗效差异，结果证实厄多司坦既可影响气道黏液的生化性质，又可改变呼吸参数和黏液流变学参数，促使痰液易于清除[13]。

2.4 磷酸二酯酶抑制剂（茶碱）

茶碱是一种支气管舒张药，通常用于支气管哮喘和稳定期COPD的治疗，对COPD急性加重期的疗效不显著。其药理作用表现为：①松弛支气管平滑肌，对支气管黏膜的充血、水肿有缓解作用；②增加心排血量，扩张入球和出球肾小动脉，增加肾小球滤过率和肾血流量，抑制肾小管重吸收钠离子和氯离子，具利尿作用；③改善COPD患者膈肌收缩力，减少呼吸肌疲劳。临床上茶碱虽然被列为支气管扩张药，但实际上其支气管扩张效应较弱，其对于气流受限性疾病的治疗作用，可能主要是通过茶碱的非支气管扩张效应[2]。

3 治疗COPD药物的应用原则

3.1 白三烯受体阻断药

①白三烯受体阻断药暂不宜应用于急性发作的治疗，不宜突然代替肾上腺皮质激素，也不适用解除哮喘急性发作时的支气管痉挛；②白三烯受体阻断药起效时间慢，作用较弱（相当于色甘酸钠），一般连续应用4周后才见疗效，且有蓄积性，仅适用于轻、中度哮喘和稳定期的控制，或合并应用以减少肾上腺皮质激素和β2受体激动药的剂量；③在治疗哮喘上不宜单独应用，对12岁以下儿童、妊娠、哺乳期妇女宜在权衡利弊后慎用；④高浓度的扎鲁司特可抑制肝药酶CYP1A2，竞争性抑制氨茶碱的分解，使茶碱血药浓度升高，故与茶碱联用时，应监测茶碱的血浆浓度。

3.2 ICSs

①ICSs为控制呼吸道炎症的预防性用药，起效缓慢且须连续、规律应用2 d以上方能充分发挥，因此即使是患者在无症状时仍应常规使用。②ICSs仅能较低程度地起到应急性支气管扩张作用，且给药后有一定的潜伏期，在哮喘发作时不能立即奏效，不应作为哮喘急性发作的首选药。对哮喘急性发作和支气管平滑肌痉挛者宜合并应用β2受体激动药，以尽快松弛支气管平滑肌。③初始剂量宜小，维持量因人而异。当严重哮喘或哮喘持续发作时，可考虑给予全身性激素治疗，待缓解后改为维持量或转为吸入给药。④ICSs长期、高剂量应用时，可能发生全身反应，包括肾上腺皮质功能低下、儿童青少年发育迟缓、骨内矿物质密度减少、白内障和青光眼。虽上述反应发生的可能性和程度远小于口服治疗，但对长期接受ICSs治疗的患儿建议定期监测身高。另外，从口服激素治疗转为吸入丙酸氟替卡松治疗的患者有可能出现肾上腺功能减退，所以应特别小心，并定期监测其肾上腺皮质功能。⑤对于患有活动性肺结核者和肺部真菌、病毒感染者，儿童、妊娠及哺乳期妇女慎用ICSs。如发生感染，则应首先给予抗生素，但须在用药前采样进行细菌培养和药物敏感试验。⑥鉴于少数患者在用药后发生声音嘶哑和口腔咽喉部位的念珠菌感染，喷ICSs后应立即采用氯化钠溶液漱口，以减少进入体内的药物数量和口腔真菌继发感染的机会。⑦联合应用茶碱等磷酸二酯酶抑制剂时建议进行血浆药物浓度监测。⑧对于哮喘者，在症状控制后应逐渐停止气雾剂给药，一般在用药后4～5 d缓慢减量。吸入ICSs后可能发生反常性的支气管痉挛伴哮喘加重，此时应立即吸入速效和短效ICSs[14]，并立即停用ICSs，如有必要，选用另一种替换疗法。

3.3 黏液调节剂

①司坦类黏液调节剂均有对消化道产生刺激的症状，常见恶心、呕吐、腹胀、腹泻、腹痛、便秘、食欲不振、胃灼热、胃肠出血或味觉异常，有时出现头晕、头痛、皮疹等不良反应。故对消化道溃疡者慎用。②黏液调节剂可致肝功能障碍或心脏衰竭者恶化，对心、肝功能不全者应慎用。③鉴于被稀释后的痰液借助咳嗽反射而排出，在使用司坦类黏液调节剂后暂缓继用强效镇咳剂，以免被稀释的痰液堵塞气道[15]。

3.4 磷酸二酯酶抑制剂（茶碱）

①多索茶碱对急性心肌梗死者禁用，且不得与其他黄嘌呤类药物合用，与麻黄碱或其他拟肾上腺素药合用须慎重。②二羟丙茶碱对活动性消化溃疡和未经控制的惊厥性疾病患者禁用；对哮喘急性严重发作的患者不宜选用；对高血压或消化道溃疡出血史患者慎用；大剂量时可致中枢兴奋，预服镇静药可防治。③茶碱缓释片和氨茶碱对茶碱类药物过敏者禁用；对急性心肌梗死、严重心肌炎、活动性消化溃疡者、惊厥者禁用；对心律失常、青光眼、充血心力衰竭、肺源性心脏病者、高血压、冠心病、严重低血氧症、甲状腺机能亢进者、妊娠及哺乳期妇女慎用。④氨茶碱80%～90%在体内被肝脏的混合功能酶代谢，而老年人的肝血流量明显降低，65岁老年人的肝血流量仅为年轻人的40%～50%；肝药酶的活性也随年龄的增长而下降，功能性肝细胞也减少，因此肝功能都有不同程度的降低，半衰期因此延长。所以，老年人服用氨茶碱后容易较快出现氨茶碱中毒，表现为烦躁、呕吐、忧郁、记忆力减退、定向力差、心律紊乱、血压急骤下降等现象，甚至死亡。上述反应老年人较中青年人敏感，且容易发生。因此，对于急性心肌梗死、低血压、甲状腺机能亢进者禁用。用药前，一定要仔细询问氨茶碱的用药史，小剂量试用。一旦发现患者有胃部不适或兴奋失眠，可用地西泮、复方氢氧化铝等药物来对抗或停药。⑤茶碱类药物易引起胃肠道不良反应，餐后服用可减轻胃肠刺激，同时应注意避免饮用咖啡、茶、可口可乐等饮料。⑥应用茶碱或茶碱控释片（舒弗美）、氨茶碱、胆茶碱、二羟基茶碱（喘定）等，由于其可提高肾血流量，具利尿作用，使尿量增加而易致脱水，从而出现口干、多尿或心悸，而哮喘者又往往伴有血容量较低，因此应适量补充液体，多喝水或桔汁，至少每日2 000 mL[15]。

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