晚期胆囊癌介入栓塞化疗的临床疗效观察

宇 轲 王继云 王建军 董 巍 武振明 (中国石油天然气集团公司中心医院，河北 廊坊 065000)

原发性胆囊癌因早期诊断困难，大多数患者就诊时已属中晚期，手术切除率低，预后差。近年来随着影像诊断技术的发展和手术技术的提高，积极开展了胆囊癌根治术和扩大根治术，其预后已有所改善。尽管有报道认为行胆囊癌扩大根治术后，这些患者的5年生存率有所提高，甚至有日本学者报道达36%〔1〕，但多数学者认为5年生存率仍在10%左右〔2〕。我院自2002年11月～2006年11月间收治46例晚期胆囊癌患者，其中26例行手术治疗，20例行介入栓塞化疗，对两组患者治疗后客观疗效及1～3年生存率进行比较。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组46例患者均行B超、增强CT等检查，并经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)下采集胆汁行细胞学检查确诊。其中男性15例，女性31例，年龄43～76〔平均(60.9±15.8)〕岁，其中65岁及以上的老年人16例(34.8%)。合并胆囊结石35例(76.1%)。主要表现为右上腹部胀痛不适30例(65.2%)，黄疸21例(45.7%)，腹部包块20例(43.5%)，进行性消瘦15例(32.6%)，黑便12例(26.1%)。其中26例行手术治疗，20例行介入栓塞化疗。

1.2 方法

1.2.1 手术治疗 26例患者分别行胆囊癌根治术(20例)或扩大根治术(6例)，无1例手术死亡。手术后每天静脉应用保肝药物治疗。

1.2.2 介入栓塞化疗治疗 介入治疗组20例，采用Seldinger技术，经过股动脉穿刺插管到肝固有动脉内，5 ml/s造影检查，明确肿瘤区血管染色后，进一步应用超微导管插入到肿瘤供血动脉内，根据体表面积分别灌注吉西他滨1 000 mg/m2以及草酸铂 (艾恒)100 mg/m2，再给予斑蝥酸钠维生素B6(艾易舒)50 ml灌注后，应用超液化碘油栓塞透视下栓塞，观察沉积情况，决定栓塞剂用量。介入化疗栓塞治疗后每日应用保护肝脏药物以及静脉点滴斑蝥酸钠维生素B6(艾易舒)50 ml，一月后复查上腹部CT，再重复介入栓塞化疗栓塞治疗，观察肿瘤栓塞情况以及肿瘤新生血管情况。所有患者均行3次以上介入栓塞化疗治疗，三次介入治疗后，依照病情，一般三个月至半年介入治疗一次，最多一名患者经过10次介入治疗。

1.2.3 疗效评价 疗效评价按照实体瘤疗效评价(RECIST)标准，分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，进展(PD)，稳定(SD)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。生存时间从开始治疗时计算，全组病例均获得随访。

1.3 统计学方法 应用SPSS16.0统计软件进行分析，组间比较采用χ2检验。

2 结果

客观疗效见表1，表2。介入治疗组中通过CT可以观察到超液化碘油在肿瘤区内沉积完全，肿瘤缩小。再次造影可以观察新生肿瘤血管明显减少，超液化碘油用量进一步减少。见图1～图2。

表1 两组病例治疗后半年疗效对比(n)

表2 三年随访两组病例生存时间对照(n)

图1 胆囊癌肝脏浸润，肝右动脉介入血管造影

图2 TACE后CT检查显示胆囊壁以及肝脏浸润处栓塞剂沉积

3 讨论

胆系癌是继肝细胞癌之后的第二大肝胆系统癌症。在美国，每年约有7 500例新增病例，其中胆囊癌占5 000例，胆管癌2 000～3 000例;病理组织类型以腺癌、乳头状癌和黏蛋白癌多见，而鳞癌、小细胞癌和间质肿瘤仅占不到5%;胆囊癌转移以肝脏较为多见，但也可能发生远处转移〔3，4〕。

胆囊癌的治疗目前仍以手术治疗为首选方法，且早期手术可能取得较满意的效果〔5〕。但早期诊断较困难，手术切除率低。标准的根治性胆囊切除术也称改良根治胆囊切除术，包括完整的全胆囊切除，适当地切除胆囊床肝组织，以及整块切除肝十二指肠韧带胆囊旁淋巴结及肝动脉旁十二指肠后淋巴结。目前对中晚期胆囊癌的外科治疗有较大分歧，有些作者认为对于晚期胆囊癌患者施行根治手术无助于延长生存期，也有学者认为应根据肿瘤侵犯浆膜下层的程度决定手术方案〔6〕，Shimada等〔6〕的研究则表明行扩大右半肝切除术可以提高长期生存率。近年国内外资料显示扩大根治术对于进展期患者疗效明显优于较保守的疗法，尽管相应的手术并发症及死亡率也较高，如报道晚期病人行扩大根治术后1年生存率为20%〔7〕。胆囊癌肝浸润的治疗，国外学者认为仅限于肝适形切除，清扫肝十二指肠韧带淋巴结已足够。有研究认为，肿瘤侵犯的范围与预后有很大关系〔8〕，有人认为应以胆囊范围为界，一旦超过这个范围即使在允许的条件下，最根治性手术也不能显著改善预后。这与其扩散途不无关系，因此，施行半肝或扩大的半肝切除是徒劳的。

对于胆囊癌肝转移病人的治疗是一个非常棘手的问题，因此时根治性手术机会基本不存在。有人认为对70%的伴有肝转移或比较远处的播散病例，外科手术无帮助，而剩余的一小部分病例，即使能切除，疗效也不佳，这与胆囊癌经肝床及肝小叶静脉丛转移特性有关。近年来应用吉西他滨〔9〕、铂类、紫杉醇和四氢叶酸治疗胆囊癌取得了良好效果。法国著名的GERCOR研究中心将GEM2L2O2HP(吉西他滨联合奥沙利铂，GEMOX)方案应用于进展期胆系肿瘤，评价其有效性和耐受性，来自4个中心的胆系肿瘤共46例入选本研究(胆囊癌19例，肝外胆管癌5例，壶腹部肿瘤3例，肝内胆管癌29例)，结果显示GEMOX联合方案对于进展期胆道系统肿瘤有效并且耐受性好〔10〕。

有学者报道术后作动脉内灌注其有效率达18%，超选择性动脉内灌注化疗有较好的疗效，能有效预防和治疗肝内复发及转移。胆囊癌的血液供应一般来自肝右动脉，肝动脉结扎，栓堵治疗肯定是有效的，而通过门静脉注入碘化油，其微粒可以充分进入肝毛细血管床内，起到局部化疗和暂时性阻断其扩散途径的作用。

去甲斑蝥素可通过血管内皮凋亡或抑制血管内皮增殖而发挥对胆囊癌肿瘤血管生成的抑制作用。去甲斑蝥素除了直接抑制人胆囊癌细胞的侵袭和运动能力外，还可能通过抑制胆囊癌细胞表达或分泌金属蛋白酶(MMP-2)，增加胆囊癌细胞表达nm23和MMP抑制物(TIMP2)，降低细胞外基质(ECM)和基质膜(BM)的降解和破坏，从而发挥抑制癌细胞侵袭和转移的作用。

1 Fong Y，Jarnagin W，Blumgart LH，et al.Gallbladder cancer:comparison of patients presenting initially for definitive operation with those presenting after prior noncurative intervention〔J〕.Ann Surg，2000;232(4):557-69.

2 Kumar Y，Chahal A，Garg M，et al.Occult gallbladder carcinoma presenting as a primary ovarian tumor in two women:two case reports and a review of the literature〔J〕.J Med Case Reports，2010;4:202.

3 Prakash M，Aiyappan SK，Kumar A，et al.Solitary skeletal metastasis in carcinoma gallbladder:two case reports〔J〕.Cancer Imaging，2010;10:121-3.

4 Singh S，Gupta P，Khanna R，et al.Simultaneous breast and ovarian metastasis from gallbladder carcinoma〔J〕.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2010;9(5):553-4.

5 Kohya N，Kitahara K，Miyazaki K，et al.Rational therapeutic strategy for T2 gallbladder carcinoma based on tumor spread〔J〕.World J Gastroenterol，2010;16(28):3567-72.

6 Shimada K，Nara S，Esaki M，et al.Extended right hemihepatectomy for gallbladder carcinoma involving the hepatic hilum〔J〕.Br J Surg，2011;98(1):117-23.

7 Butte JM，Matsuo K，Gönen M，et al.Gallbladder cancer:differences in presentation，surgical treatment，and survival in patients treated at centers in three countries〔J〕.J Am Coll Surg，2011;212(1):50-61.

8 Cassier PA，Thevenet C，Walter T，et al.Outcome of patients receiving chemotherapy for advanced biliary tract or gallbladder carcinoma〔J〕.Eur J Gastroenterol Hepatol，2010;22(9):1111-7.

9 范跃祖，赵春球，赵泽明，等.去甲斑蝥素对胆囊癌肿瘤血管生成的抑制作用〔J〕.中华实验外科杂志，2006;23(8):922-5.

10 赵泽明，范跃祖，傅锦业，等.去甲斑蝥素对人胆囊癌侵袭转移的体内外抑制实验研究〔J〕.中华肿瘤杂志，2005;27(4):221.