伴门脉主干瘤栓的原发性肝癌适形放疗的临床疗效观察

张国胜 王晓东 朱博弛 王铁君 (吉林大学第二医院放疗科，吉林 长春 3004)

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，治疗上首选根治手术。但对多数患者而言，确诊时多系中晚期，无手术适应证。其中，门静脉瘤栓是主要原因之一。Fukuda等〔1〕报告其发生率为62.2%～90.2%。门脉癌栓(PVTT)常引起门静脉高压、上消化道出血，肝功能衰竭，且易发生肝内及远处转移，是预后不良的主要原因，生存期仅为2.4～2.7个月〔2〕。多数患者不适宜介入或手术治疗，此前临床多行对症支持治疗。因肝脏对高能X射线耐受性差，全肝放疗的效果并非理想，肝癌治疗中较少应用常规放疗。近年来，适形放疗技术的发展已经能够克服肝脏放射耐受性差的障碍，且提高肿瘤局部的照射剂量，提高了治疗增益比〔3，4〕，为无手术适应证的原发性肝癌伴门静脉主干瘤栓患者预后的改善提供了可能。

1 资料与方法

1.1 对象 选自吉林大学第二医院放疗科治疗的原发性肝癌伴门静脉主干瘤栓患者，共62例。全部病例均经肝脏CT平扫+增强或肝脏MR平扫+增强及血甲胎蛋白(AFP)证实，未行其他抗肿瘤治疗。其中，男44例，女18例，中位年龄46岁。肝硬化Child-Pugh分级A级52例，B级10例。肿瘤分期采用美国肿瘤联合会(AJCC)2002分期。其中，T3N0M0 14例，T3N1M0 18例，T4N0M0 14例，T3N0M0 16例。(说明:原发性肝癌分型:巨块，结节，弥漫型等)。

1.2 治疗方法 符合本研究入组条件的患者均采用瓦里安直线加速器，真空垫固定体位。胸，腹部CT增强扫描定位，范围自颈6上缘到腰5下缘，层厚5 mm。图像经数字化传输至三维适形放疗计划系统(三维适形放疗计划系统)。靶区定义参照国际辐射单位和测量委员会(International Commission on Radiation Units，ICRU)报告:大体肿瘤体积(GTV)包括CT可见病灶，包括原发灶及瘤栓，因是姑息放疗，故肿瘤靶体积(PTV)系在GTV的基础上外放1～1.5 cm直接生成。由两位放疗科副主任医师勾画靶区。90%PTV 50～60 Gy，中位剂量为54 Gy，常规分割。勾画正常组织如肾脏，肺脏，脊髓，肠管，胃等。治疗前及治疗中均应用保肝治疗。

1.3 疗效评估 按照欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)的标准评价局控率，治疗后3个月行肝脏CT平扫+增强或肝脏MR平扫+增强复查，同时复查血AFP，肝功，肝炎病毒定量及血常规等。此后每3月复查一次。

1.4 统计学方法 应用SPSS10.0统计软件进行分析，生存率应用寿命表法计算，疗效观察指标为总生存率。

2 结果

全组患者均随访至2011年5月。从放疗结束之日开始起计算生存时间。随访期为2～23个月，中位随访时间为6个月。随访率为97%。近期疗效:完全缓解(CR)6例，部分缓解(PR)32例，稳定(SD)4例，进展(PD)20例。有效率(完全缓解+部分缓解)为67.4%。总生存率:随访至2011年5月，死亡48例。1年及2年生存率分别为35%，23%。中位生存时间为7.49个月。见图1。

图1 62例适形放疗肝癌伴门静脉癌栓患者的生存曲线

毒副反应:放疗反应标准采用急性放射反应评分标准(RTOG/EORTC)。所有患者均未见肝炎病毒再次激活。18例出现放射性肝病，其中，经典型16例，非经典型2例，经保肝，激素抗炎及其支持对症治疗后好转。4例出现上消化道出血。8例出现骨髓抑制。多数患者伴乏力，食欲下降等，经对症处理后好转。见表1。

表1 62例患者治疗后毒副作用情况

3 讨论

目前，以手术为主的综合治疗是肝癌伴PVTT患者的有效治疗方法。但在我国，因多数肝癌患者合并不同程度的肝硬化，仅有不到20%的患者适宜手术〔5〕，肝动脉栓塞化疗对门静脉主干完全阻塞且侧支循环尚未形成的患者也属禁忌。目前对合并PVTT的肝癌患者尚无确切疗法，故预后不良。

三维适形放疗是采用共面或非共面野照射技术，使高剂量区分布的形状在三维方向上与病变的形状一致。肿瘤剂量较以往的常规放疗更加准确，同时其周围正常组织的剂量较常规放疗明显减小，治疗增益明显改善，为放疗疗效的提高提供了有利契机。曾昭冲等〔6〕的研究显示三维适形放疗可改善局控率及生存率，中位生存期可达8.9个月，本研究与此相仿。

分析生存率的改善可能与以下原因有关:对PVTT行三维适形放疗，能有效恢复门静脉血流及肝脏血供，有利于维持正常的肝功能，减小了肝功能衰竭和肝性脑病发生的可能性。在剂量分割上，采用了常规分割，主要基于以下考虑:我国的肝癌患者大多发生在肝炎后肝硬化基础上，有基础肝病，肝功能较差;另外，并无确切证据显示大分割治疗肝癌较常规分割更有益处，故采用常规分割。

目前，在以三维适形为主流放疗技术的时代，引起放射性肝病的剂量限值尚未明确。国外的数据多源自肝转移癌。而我国的肝癌患者多发生在肝炎后肝硬化基础之上，故并不完全适用。蒋国梁〔7〕的研究认为:对Child-Pugh A级患者，肝的耐受剂量为:正常肝的平均剂量为23 Gy。剂量体积直方图上，低于以下值为安全:V5:86%，V10:68%，V15:59%，V20:49%，V25:35%，V30:28%，V35:25%，V40:20%。对Child-Pugh B级患者，肝的耐受剂量为:正常肝的平均剂量可能为6Gy。对有PVTT患者，放疗剂量应更低。本研究也遵循了以上原则。有近30%(16/62)的患者出现放射性肝病，这与患者的基础肝功能不良有关。同时，也可能与正常肝组织接受的放疗剂量过高有关;研究显示这16位患者中，Child-Pugh B级患者均出现了放射性肝病，Child-Pugh A级患者中，1例正常肝的平均剂量为27 Gy，1例肝V10为72%，1例肝V40为25%。以上分析提示在PVTT患者，应特别注意正常肝组织的保护，放疗剂量必须严格控制。在治疗的副反应其他方面:所有乙肝病毒感染者均未见乙肝病毒再次激活。Chou等〔8〕的研究认为:乙肝病毒激活主要缘于旁观者效应，即受照射的内皮细胞释放白介素-6等细胞因子导致，是次要的。

PVTT是肝癌恶性生物学行为的特殊表现，是多因素综合的结果，其形成涉及解剖学、生物学等多种机制。在治疗原发肿瘤的同时应注意对PVTT的治疗。对肝癌合并PVTT进行积极的治疗，将给肝癌患者带来新的希望。

1 Fukuda S，Okuda K，Imamura M ，et al.Surgical resection com-bined with chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma with tumor thrombus:report of 19 cases〔J〕.Surgery，2002;131(3):300-10.

2 Qin LX，Tang ZY.The prognostic molecular markers in hepatocellular carcinoma〔J〕.World J Gastroenterol，2002;8(3):385-92.

3 Seong J，Park HC，Han KH，et al.Local radiotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma patients who failed with transcatheter arterial chemoembolization〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2000;47(5):1331-5.

4 Park HC，Seong J，Han KH，et al.Dose-response relationship in local radiotherapy for hepatocellular carcinoma〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002;54(1):150-5.

5 Guan YS，Liu Y.Interventional treatments for hepatocellular carcinoma〔J〕.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2006;5(4):495-500.

6 曾昭冲.原发性肝癌放射治疗的争论与共识〔J〕.临床肿瘤学杂志，2008;13(2):97-104.

7 蒋国梁.原发性肝癌治疗的新方法——三维适形放疗〔J〕.癌症进展，2006;4(4):279-83.

8 Chou CH，Chen PJ，Lee PH，et al.Radiation-induced hepatitis B virus reactivation in liver mediated by the bystander effect from irradiated endothelial cells〔J〕.Clin Cancer Res，2007;13(3):851-7.