依帕司他治疗糖尿病周围神经病变60例临床分析

曹 平 刘雪辉 胡 泉 (成都中医药大学附属医院老年科，四川 成都 610072)

糖尿病周围神经病变(DPN)是一种持续高糖引起的退行性神经病变。其中，轴突萎缩、髓鞘脱失在临床上能够采用神经传导速度进行评估。在高糖环境中，未成熟的退行性神经元的异常激动导致自发性疼痛、麻木和感觉异常，这些典型临床表现极大地损害绝大多数病人的生活质量。糖尿病神经病变的进展可能导致足部溃疡、截肢。醛糖还原酶抑制剂(ARI)目前作为一种糖尿病神经病变治疗手段受到了极大关注，并且发展出了许多药物〔1〕。本研究通过观察电生理学指标以及症状疗效，与甲钴胺治疗做比较，研究依帕司他(唐林)治疗DPN的疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本院2008年12月至2010年6月住院病人，诊断为2型糖尿病合并DPN患者60例。所有患者均自愿参加试验研究，并签署知情同意书。根据随机数字表随机分为两组，每组30例。依帕司他组:男17例，女13例，平均年龄(58±6)岁，糖尿病病程平均(10.3±3.6)年，DPN病程平均(4.3±1.5)年。甲钴胺组:男18例，女12例，平均年龄(60±7)岁，糖尿病病程平均(11.5±3.3)年，DPN病程平均(3.5±2.1)年。两组间性别、年龄、糖尿病病程、DPN病程、糖尿病的基础治疗及治疗前后空腹血糖等差异均不显著(P＞0.05)。

1.2 诊断标准 具有2型糖尿病病史，符合《中国糖尿病防治指南》制定的DPN诊断标准。神经传导速度示神经(正中、胫、腓)传导障碍，并排除其他原因所致的周围神经病变及合并糖尿病急性并发症患者〔2〕。

1.3 治疗方法 所有患者均采用糖尿病饮食及运动疗法、戒烟、口服降糖药、使用胰岛素等方法控制血糖，依帕司他组加用依帕司他(唐林，扬子江药业集团有限公司)，50 mg/次，每日3次。甲钴胺组加用甲钴胺胶囊(山东海山药业有限公司生产)每次0.5 mg，每日3次。疗程12 w。

1.4 观察指标 神经传导速度:用日本Nihon Kohden公司制造的Neuropack 2型神经电位诱发仪进行电生理检查，测量正中神经、胫神经的运动神经传导速度(MNCV)和正中神经感觉神经传导速度(SNCV)。疼痛用视觉拟评分(VAS)10分法评分，从0～10分疼痛程度逐渐增强。感觉异常以无、轻(偶有)、中(持续但分散注意力后不明显)、重(无论什么情况都持续存在)分级评价。疼痛者治疗效果以治疗前后VAS下降程度来评定:VAS下降率≥80%为显效，20% ～80%为有效，≤20%为无效，VAS上升者为恶化。感觉异常者治疗效果，以治疗前后感觉异常程度变化来评定:级别下降超过2个为显效，级别下降1个为有效，级别下降为0者无效，级别上升者为恶化。

1.5 统计学分析 应用SPSS16.0统计软件，计量资料用±s表示，计数资料比较采用χ2检验，计量资料比较采用t检验。

2 结果

2.1 电生理学疗效 依帕司他组治疗后正中神经、胫神经MNCV较治疗前明显提高(P=0.002，0.04，均＜0.05)。甲钴胺组治疗后正中神经MNCV较治疗前明显提高(P=0.03，＜0.05)。胫神经MNCV经甲钴胺治疗后，没有出现统计学意义的变化(P=0.23，＞0.05)。但依帕司他组与甲钴胺组治疗后比较没有统计学意义(P=0.82，0.14，均＞0.05)。依帕司他组与甲钴胺组治疗后正中神经SNCV较治疗前明显提高(P＜0.05)。依帕司他组与甲钴胺组比较，治疗后没有统计学意义(P=0.71，＞0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后MNCV、SNCV变化比较(±s，n=30)

表1 两组治疗前后MNCV、SNCV变化比较(±s，n=30)

与治疗前比较:1)P＜0.05

治疗后依帕司他组 41.8±4.4 44.7±2.51) 38.3±3.5 42.6±4.01) 30.1±6.2 33.2±5.31)组别正中神经MNCV治疗前 治疗后SNCV治疗前 治疗后脑神经MNCV治疗前29.7±5.5 31.3±4.7甲钴胺组 42.3±3.8 44.5±4.11) 40.2±2.8 42.3±1.71)

2.2 症状疗效 依帕司他组与甲钴胺组比较，显效率无显著差异(P=0.44)，总有效率无显著差异(P=0.75)。见表2。

表2 两组症状疗效比较〔n(%)，n=30〕

2.3 不良反应 依帕司他组与甲钴胺组各有2例病人出现恶心症状，未经治疗，自行缓解。

3 讨论

DPN一般在患糖尿病2～3年后出现症状，是一种以节段性脱髓鞘为主的多发性神经病变，神经病变可累及感觉神经、运动神经及自主神经，产生疼痛、麻木、运动障碍及自主神经功能障碍，糖尿病患者中总发病率达60% ～70%〔3〕。国际上一些实验表明，DPN是有可能被延缓或者阻断的，但是，即使在严格控制血糖的病人中，也很难恢复神经功能〔4〕。动物实验表明DPN由高糖激发，通过多元醇通路导致持续的高葡萄糖通量。多元醇通路的限速酶即ARI。通过多元醇通路增高的葡萄糖通量导致异常蛋白激酶C代谢，氧化应激，糖基化加速以及降低神经内毛细血管灌注〔5〕。这些病变最终导致神经退化。基于以上理论，ARI被认为是治疗DPN极具潜力的药物。

本试验结果显示，依帕司他能够改善DPN病人正中神经、胫神经的MNCV和正中神经SNCV，疗效优于甲钴胺。有研究采用依帕司他联合甲钴胺治疗DPN，4 w显效率、总有效率较单独甲钴胺治疗增加，治疗12 w显效率继续增加，且 SNCV、MNCV的改善均优于单药治疗〔6〕。本试验结果提示，单独应用依帕司他，能够显著改善电生理学指标，大约50%的病人能够显著改善症状，其疗效与单独应用甲钴胺的疗效类似。本试验的结果与之前报道的一些试验结果一致〔7〕。

很多动物实验显示，ARI在外周神经中具有持续的醛糖还原酶抑制作用。在链脲佐菌素糖尿病大鼠中，ARI能够改善神经多元醇代谢，阻断神经传导速度下降，阻断神经元退化，包括髓鞘脱失的进展等。在临床试验中显示出的ARI对DPN的治疗作用被认为与缓解轴突萎缩，增加大直径神经纤维中髓鞘层的厚度，减少郎飞结水肿，恢复神经内膜微循环有关〔8〕。依帕司他是一种特异地作用于多元醇通路的干预药物，是一种可逆性的醛糖还原酶非竞争性抑制剂，对醛糖还原酶具有选择性抑制作用，能抑制DPN患者红细胞中山梨醇的积累，可改善轴突流异常，增加其坐骨神经中有髓神经纤维密度，增加腓肠神经髓鞘厚度、轴突面积、轴突圆柱率。有研究认为，神经生长因子(NGF)表达或运输水平下降在DNP发病中具有作用。依帕司他可促进NGF的表达并改善热痛觉和神经传导速度〔9〕。

尽管初步的基础研究以及临床研究显示，依帕司他是一种治疗DPN的有效药物，但是，目前关于依帕司他治疗DPN的研究报道还不太多，其临床疗效尚需要更多的临床试验来验证。

1 Hotta N.New approaches for treatment in diabetes:aldose reductase inhibitors〔J〕.Biomed Phamacother，1995;49(5):232-43.

2 钱荣立，项坤三.中国糖尿病防治指南〔M〕.北京:北京大学出版社，2004:138-9.

3 Harris MI，Couric CC，Reiber G，et al.Diabetes in America〔M〕.2nd ed.Washington，DC，U.S.Govt:Printing Office，1995:95-1468.

4 The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy〔J〕.Ann Intern Med，1995;122(8):561-8.

5 Hotta N，Toyota T，Matsuoka K，et al.Clinical efficacy of fidarestat，a novel aldose reductase inhibitor，for diabetic peripheral neuropathy〔J〕.Diabetes care，2001;24(10):1776-82.

6 Lee AY，Chung SS:Contributions of polyol pathway to oxidative stress in diabetic cataract〔J〕.FASEB J，1999;13(1):23-30.

7 罗邦尧，赵咏桔，陈宇红，等.依帕司他治疗糖尿病周围神经病变有效性和安全性的临床研究〔J〕.继续医学教育，2005;19(1):58-60.

8 闫晓光，潘艳慧，张之农.依帕司他联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变52例疗效观察〔J〕.中国医药指南，2010;8(11):91-2.

9 卫重娟，程 焱，谢炳均，等.醛糖还原酶抑制剂对实验性糖尿病周围神经病大鼠内源性NGF水平及生理功能的影响〔J〕.中国神经免疫学和神经病学杂志，2009;16(6):438-41.