利奈唑胺治疗老年重症肺炎的疗效和安全性评价

魏益群 郭 伟 孙 钢 杨淑梅 (陕西省人民医院呼吸科，陕西 西安 70068)

金黄色葡萄球菌(金葡菌)是葡萄球菌属中最重要的致病菌，致病力极强，近年来，耐药株逐渐增多。随着第三代头孢菌素的广泛应用，耐甲氧西林金葡菌(MRSA)在院内感染致病菌中的地位呈上升趋势，并已出现万古霉素耐药肠球菌，给临床治疗带来困难〔1〕。老年人由于机体老化，因罹患多种慢性病反复住院和不适当应用抗生素等原因，易发生医院内金葡菌肺炎，且老年肺炎具有起病隐匿、症状体征不典型、并发症多等特点，一旦发生，常来势凶猛，如果感染控制不及时易出现休克、呼吸衰竭及多器官功能衰竭，病死率极高。目前，万古霉素仍为治疗革兰阳性球菌的常用药物，然而，老年危重症患者多存在肾功能不全，万古霉素的使用受到限制。利奈唑胺是一种新型广谱抗革兰阳性球菌药物，治疗儿科、呼吸科、血液科等科室患者相关感染具有较好的疗效和安全性，但其治疗老年危重患者的安全性和疗效国内报道较少。本研究主要针对老年重症患者，观察利奈唑胺治疗MRSA感染的有效性和安全性。

1 对象与方法

1.1 对象 我院2009年1月至2010年12月收治的老年重症MRSA肺炎患者50例，根据2001年美国胸科学会重症肺炎诊断标准纳入，同时满足:年龄≥70岁，痰细菌培养为MRSA阳性，并有临床相关感染症状。其中，利奈唑胺治疗组24例，男13例，女11例;万古霉素组26例，男14例，女12例;年龄70～88〔平均(76.1±6.0)〕岁。

1.2 给药方法及疗程 利奈唑胺治疗组给予静脉注射利奈唑胺(美国辉瑞公司生产)，每12 h给药一次，每次600 mg;万古霉素治疗组给予静脉注射万古霉素(美国礼来公司生产)，每12 h给药一次，每次1.0 g;两组疗程均为7～14 d，并可同时给予止咳、祛痰、补液、营养支持、免疫调节等治疗，凡用药不足72 h或因故中断治疗无法评价疗效者均属剔除病例，其中因不良反应而停药者，列入安全性评价。

1.3 观察及检测指标 (1)记录患者的症状及体征变化，用药时间、降温时间及治疗期间出现的不良反应;(2)记录治疗前及7～14 d停药后患者的静脉血白细胞、血红蛋白、血小板、肝、肾功能、血气分析及痰细菌培养和药敏检查结果。(3)用药初期和停药后的影像学检查。

1.4 临床疗效判定 根据中华人民共和国卫生部颁发的《抗菌药物临床研究指导原则》进行治疗疗效的判定。分为痊愈、显效、进步以及无效。(1)痊愈:体温明显下降，血白细胞基本正常，X线胸片正常或明显改善，感染菌完全或部分清除，精神状态完全恢复，完全脱机。(2)显效:体温有所下降，血白细胞基本正常或明显下降，X线胸片明显改善，感染菌部分清除，精神状态完全恢复，脱机或呼吸机参数明显降低。(3)进步:体温有所下降或维持原水平，血白细胞有所下降或维持原水平，X线胸片有所改善或不变，感染菌部分清除或未清除，精神状态有所改善，呼吸机参数不变或有所降低。(4)无效:发热不退或升高，血白细胞不变或继续升高，X线胸片恶化，感染菌未清除，精神状态不变或恶化，呼吸机参数不变或升高。痊愈和显效的病例合计为有效，据此计算临床总有效率及临床痊愈率。

1.5 细菌学疗效判定 按病原菌清除、假设清除、未清除、替换和再感染5级评定。(1)清除:治疗结束后1 d所取标本中无致病菌;(2)假设清除:治疗后病人的病情显效但不能收集到培养标本，其治疗前标本的细菌培养必须是阳性;(3)未清除:治疗后所有原致病菌仍存在;(4)替换:原始分离的致病菌被清除，但培养到其他细菌，临床无症状且不需要治疗;(5)再感染:原致病菌被清除，但培养出一种需要治疗的新病原菌，需再治疗。并以此计算细菌阴转率。

1.6 安全性评估 不良反应按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关和无关5级评定临床反应及检验异常与受试药物之间的关系。前3者合计为不良反应，计算发生率。

1.7 统计学方法 应用SPSS13.0软件进行χ2检验。

2 结果

2.1 一般资料 两组患者性别、平均年龄、治疗前体温、基础疾病及病原菌分布经统计学分析无显著性差异(P＞0.05)。所有患者均患有一种或多种基础疾病，其中，合并有高血压16例，冠心病20例，慢性阻塞性肺疾病15例，恶性肿瘤8例，糖尿病10例;既往有脑血栓史5例，心梗病史6例。有6例患者伴随3种慢性疾病，8例患者伴随2种慢性病;机械通气治疗6例，2例患者因多器官功能衰竭死亡，病死率为40%。

2.2 临床疗效 利奈唑胺组有效率为75.0%(18/24)，高于万古霉素组的46.2%(12/26)，差异显著(P＜0.05);本研究治疗期间死亡2例，死亡原因为多器官衰竭，考虑死因与患者存在各脏器功能不全及严重脓毒血症打击后未能恢复有关。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较(n)

2.3 细菌学疗效 利奈唑胺组细菌清除率为70.8%，万古霉素组53.8%，两组差异不显著(P＞0.05)。见表2。

表2 两组患者细菌学疗效比较(n)

2.4 不良反应发生率 利奈唑胺组药物不良反应发生率为16.7%，低于万古霉素组(46.2%)，有显著差异(P＜0.05)。其中利奈唑胺组2例(8.3%)出现血小板降低，停药后2 w血小板恢复正常，其他不良反应均在停药或经对症处理后，在较短时间内缓解。万古霉素组肝功能异常及肌酐升高各2例，发生率为7.7%，经停药及保肝或保肾治疗后恢复。见表3。

表3 两组患者不良反应发生情况〔n(%)〕

3 讨论

金葡菌等革兰阳性球菌是临床常见致病菌，耐药性上升迅速。在美国，20世纪90年代，MRSA占临床分离株的10% ～20%，近年来，该比例上升至50% ～60%。国内也存在类似情况，据上海地区耐药性监测资料，近10年来，上海地区MRSA占临床分离株的比例持续在55% ～70%〔1〕。重症肺炎是老年患者呼吸系统疾病中最常见的危重疾病，发病隐匿，病情危重、复杂、并发症多，且治疗反应差，感染控制不利易出现呼吸衰竭等严重并发症，引发全身炎症反应综合征及多器官功能衰竭，病死率极高。近年来在重症肺炎中需氧革兰阳性菌感染亦呈上升趋势，重症肺炎中MRSA感染已占革兰阳性菌感染的首位，该菌在医院内可呈散发或暴发流行，治疗困难，病死率高。既往糖肽类抗生素万古霉素，是治疗MRSA感染的首选药物，但即使用万古霉素治疗严重感染的病死率亦可达10%～50%;且万古霉素由于其肾毒性，在高龄老年患者中应用有潜在发生肾损害的高度危险，并已出现万古霉素耐药肠球菌，使其临床应用受限;而替考拉宁在肺组织内渗透性差，药物浓度偏低，并不能完全替代万古霉素，这给临床治疗带来困难。老年人由于机体老化，呼吸系统解剖和功能的改变导致全身和呼吸道局部的防御及免疫功能降低，多伴有多种慢性疾患，带菌状态增多等原因，易罹患各类感染性疾病;长期反复住院，反复使用抗菌药物，更加使耐药菌感染的机会增多和病情严重，易发生医院内金葡菌肺炎;并且随着年龄的增长，各重要脏器储备减弱，很多抗菌药物在老年使用时均受到限制，故而对于老年人的重症MRSA感染选择既有效又安全的抗菌药物尤为重要。

利奈唑胺是一种新型的噁唑烷酮类广谱抗革兰阳性球菌药物，为细菌蛋白合成抑制剂，与其他药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，而是选择性结合于50S亚单位核糖体，即作用于翻译的起始阶段，抑制细菌合成蛋白。由于其不易与其他抑制细菌蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，因此可用于多重耐药革兰阳性球菌感染，尤其是MRSA等感染所致的医院感染性肺炎、皮肤和软组织感染、社区感染性肺炎等疾病，但其治疗老年危重患者的安全性和疗效国内报道较少。本研究回顾性总结临床老年重症MRSA感染使用利奈唑胺的经验，结果显示，该药物具有良好的疗效与细菌清除率，临床总有效率达75%，细菌清除率达70.8%，疗效确切，优于传统治疗药物万古霉素，与国内文献报道相似〔2〕。

本研究中利奈唑胺组临床疗效明显优于万古霉素组，分析原因可能有以下几点:(1)利奈唑胺是第1个用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药，对MRSA具有很强的抑制作用，作用于终止蛋白质合成的最早阶段，与其他抗菌药物无交叉耐药性。(2)利奈唑胺的蛋白结合率约为30%，分布容积约为50 L，超过细胞外容积，具有强大的组织穿透性，能快速分布至不同的脏器组织，在炎症组织(肺组织)中的浓度远远超过血清中药物浓度。文献报道，在肺上皮细胞液中的穿透性高达100%，远高于MRSA的抗生素浓度(MIC)〔3〕，而万古霉素在肺泡上皮细胞液内的浓度未超过血清浓度的20%，显然万古霉素在肺组织中的浓度非常低。北美2004～2006年临床分离菌株药敏试验指出，利奈唑胺对MRSA的MIC90约0.5～2 mg/L，优于糖肽类抗生素。(3)近年来国外已逐渐报道对万古霉素敏感性下降甚至耐药的葡萄球菌，Steinkraus等〔4〕则报道万古霉素对MRSA的MIC值逐年上升，这使得万古霉素对MRSA感染的疗效降低。因此，正是由于利奈唑胺有良好药代动力学及对细菌的清除作用，在治疗老年重症MRSA肺炎时，不论是临床有效率还是细菌清除率，利奈唑胺组均明显优于万古霉素组。

文献报道，利奈唑胺较常见的不良反应包括:腹泻、恶心、呕吐、头痛、失眠、便秘、皮疹、头晕等;实验室检查有肝功能异常、肌酐升高、血小板减少等，其中血小板减少发生率为1% ～29.5%，均为可逆性〔5〕。血小板减少一般认为是骨髓抑制，但也有人认为与免疫介导有关，而非骨髓抑制〔6〕。本研究中利奈唑胺的不良反应主要为腹泻、恶心等消化道反应及血小板减少，未见有严重不良反应，与文献报道相似〔7〕。本文中利奈唑胺组中有2例出现血小板降低，发生率为8.3%，停药后2 w血小板恢复正常。血小板降低是利奈唑胺常见不良反应，因而在用药过程中应加强监测血小板计数，当发现血小板减少趋势时应密切追踪随访，并观察患者的出血倾向。另外，本文中利奈唑胺组未出现肝、肾功能损害病例，而万古霉素组肝功异常及肌酐升高各2例，发生率为7.7%，其不良反应发生率明显高于利奈唑胺组。这是由于利奈唑胺具有肝、肾双通道排泄的特点，且不经过P450代谢，对于肾功能不全患者，利奈唑胺60%可由肝脏代谢，30%由肾脏代谢，对于肾功能不全及轻中度肝功能不全患者，不推荐调整剂量，故而利奈唑胺可以安全地用于老年，甚至肝、肾功能不全患者。

综上所述，利奈唑胺对老年重症MRSA肺炎临床疗效可靠，安全性好。因此，对于尚无病原学依据，但存在有MRSA感染高危因素的老年重症患者，早期应选择覆盖MRSA的抗菌药物，利奈唑胺可作为一线药物选择。

1 张 业，刘 政，孔 磊.重症肺炎与病原菌耐药〔J〕.中华医院感染学杂志，2008;18(11):1648.

2 刘 彬，杨 菊，后 梅.利奈唑胺治疗革兰氏阳性菌所致老年肺炎疗效观察〔J〕.中国老年保健医学，2009;7(1):19-21.

3 Tascini C，Gemignani G，Doria R，et al.Linezolid treatment for gram-positive infections:a retrospective comparison with teicoplanin〔J〕.J Chemother，2009;21(3):311-6.

4 Steinkraus G，White R，Triedrich L.Vancomycin MIC creep in non-vancomycin-intermediate staphylococcus aureus(VISA)，vancomycin-susceptible clinical methicillin-resistant S.aureus(MRSA)blood isolates from 2001-05〔J〕.J Antimicrob chemother，2007;60(4):788-94.

5 Garazzino S，De Rosa FG，Bargiacchi O，et al.Haematological safety of long-term therapy with hnezolid〔J〕.Int J Antimicrob Agents，2007;29(4):480-3.

6 Vardakas KZ，Kioumis I，Falagas ME.Association of pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of linezolid with infection outcome〔J〕.Curt Drug Metab，2009;10(1):2-12.

7 Falagas ME，Siempos II，Vardakas KZ.Linezolid versus glycopeptide or bata-lactam for treatment of Gram-positive bacterial infections:meta-analysis of randomised controlled trials〔J〕.Lancet Infect Dis，2008;8(1):53-66.