注射用磷酸肌酸钠治疗蒽环类抗生素致心脏毒性的疗效

王麟辉 郭鹏翔 贺 远 黄竹筠 (贵州省人民医院血液内科，贵州 贵阳 550002)

蒽环类抗生素是血液科常用的抗肿瘤药物，常用的有柔红霉素(daunomycin，DNR)、多柔比星(adriamycin，ADM)以及人工合成的米托蒽醌(mitoxatrone，MIT)等。心脏毒性是蒽环类化疗药物常见的不良反应之一〔1〕。磷酸肌酸(creatine phosphate，CP)是心肌细胞最主要和最直接的供能物质，又可作为运载物质在能量运输和分配中起重要作用。国外研究缺血缺氧时外源性CP穿透心肌细胞的能力增强，浓度为10 mmol/L时心肌保护作用最佳〔2〕，能够维持心肌细胞的高能磷酸水平，并有稳定磷脂膜的作用和阻止蒽环类抗生素进入心肌细胞的作用。本研究对因使用蒽环类化疗药物而造成心肌损害的血液系统恶性肿瘤患者应用磷酸肌酸钠治疗，观察其疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2010年11月至2011年3月在本院血液科住院，符合诊断标准的急性白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤患者〔3〕。应用蒽环类化疗药物治疗后出现心肌损害的患者69例。所用蒽环类化疗药物及剂量:每疗程柔红霉素45 mg·m－2·d－1×3 d 或阿霉素50 mg·m－2·d－1×(1 ～3)d或米托蒽醌5～10 mg·m－2·d－1×3 d，使用1～6个疗程。心肌损害标准:排除其他引起心脏损害的原因(如病毒性心肌炎、感染中毒性心肌病、风湿性心脏病、原发性心肌病等)，化疗前心肌酶及心电图正常，化疗过程中或化疗后出现至少以下1项异常改变:①心肌酶异常;②心肌肌钙蛋白阳性;③心电图异常，如ST-T改变、QRS波群低电压、Q-T间期延长、心脏传导阻滞、期前收缩或排除其他原因的窦性心动过速;④超声心动图提示心功能不全。

所有患者随机分为磷酸肌酸钠治疗组和对照组。治疗组41例，男19例，女22例;年龄13～71岁，中位年龄45岁;其中急性淋巴细胞白血病(ALL)13例，急性髓系白血病(AML)14例，非霍奇金恶性淋巴瘤(NHL)11例，多发性骨髓瘤(MM)3例。对照组35例，男14例，女21例;年龄13～71岁，中位年龄39岁;其中 ALL 11例，AML 14例，NHL 6例，MM 4例。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 治疗组采用磷酸肌酸钠(唯嘉能，海口奇力制药股份有限公司生产)，剂量:2 g/d，静脉滴注。对照组予大剂量维生素C(2～3 g/d)静脉滴注。疗程均为7 d。观察治疗前后患者心肌酶、心电图、超声心动图改变情况。

1.2.2 疗效判定 显效:治疗后心肌酶、心电图、超声心动图恢复正常。有效:治疗后心电图ST-T改变好转，Q-T间期缩短，早搏减少，心肌酶活性明显下降但未恢复正常;无效:用药后上诉指标无明显改善。

1.3 统计学方法 正态分布计量资料用t检验，非正态分布资料用秩和检验，计数资料用χ2检验，采用SPSS17.0统计软件。

2 结果

2.1 治疗前后心肌酶改变 两组患者治疗前心肌酶水平相似(P＞0.05)，治疗后磷酸肌酸钠治疗组的心肌酶水平较对照组显著下降(P＜0.01)。见表1。治疗组治疗前心肌肌钙蛋白I阳性5例，治疗后5例均转阴;对照组治疗前心肌肌钙蛋白I阳性6例，治疗后5例转阴，2例仍阳性。

表1 两组治疗前后心肌酶改变(±s)

表1 两组治疗前后心肌酶改变(±s)

与治疗前比较:1)P＜0.01;与治疗组比较:2)P＜0.01

组别 CK-MB(μmol/L)治疗前治疗后治疗组 33.2±3.6 21.3±2.81) 172.5±25.4 112.4±11.81) 285.4±49.3 198.2±45.21)治疗后LDH(U/L)治疗前 治疗后HBDB(U/L)治疗前对照组 34.1±2.9 32.5±3.11) 159.6±23.5 139.2±12.11)2) 279.6±51.3 211.6±39.61)

2.2 治疗前后心电图改变 治疗前，对照组共有7例心电图异常，其中ST-T改变4例，室性早搏2例，房型早搏及Ⅲ度房室传导阻滞各1例;治疗后，心电图异常恢复正常3例(42.9%)，好转1例(14.3%)，未愈3例(42.9%)。治疗前治疗组共有9例心电图异常，其中ST-T改变4例，室性早搏3例，房型早搏及Ⅲ度房室传导阻滞各2例;治疗后，心电图异常恢复正常6例(66.7%)，好转2例(33.3%)，未愈1例(11.1%)。心电图改善率两组间差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.3 治疗前后超声心动图改变 治疗前后共有5例患者做了超声心动图，仅有1例对照组患者在化疗后出现左室射血分数下降，因样本少未做统计学比较。

3 讨论

蒽环类抗生素共有的抗肿瘤机制包括:嵌入DNA分子，与核糖磷酸骨架结合，导致DNA分子局部解螺旋，并可干扰拓扑异构酶Ⅱ重新连接断裂的DNA双链，阻碍DNA和RNA的生物合成;与细胞膜结合，影响与磷脂酰肌醇激活耦联的细胞运输过程;脂质氧化作用产生氧自由基。细胞色素P-450还原酶催化蒽环类药物代谢的同时，使氧分子变为超氧离子和过氧化氢，它们可以使DNA单链断裂。富含超氧化物歧化酶(SOD)或谷胱甘肽过氧化酶的组织可免受超氧离子的损伤，但肿瘤组织和心脏一般较少含有SOD。另外，心肌组织也缺乏过氧化氢酶，不能分解过氧化氢，蒽环类抗生素的心脏毒性主要表现为慢性蓄积性心脏损害，亦可发生急性毒性反应，表现为心律失常、传导异常、“心包炎-心肌炎综合征”和急性心力衰竭。用药时需监测心功能，一旦心功能下降必须停药。一般认为停药后损伤不会再继续，但有报道患者在停药后1年仍能出现心力衰竭。接受累积剂量480～550 mg/m2时，即使无症状的患者用心脏核素显像检查也会发现63%的异常〔4〕。目前对于蒽环类抗生素的心脏毒性尚无特异性治疗方法，常规静脉使用大剂量维生素C和ATP，口服维生素E和泛癸利酮(辅酶Q10)等辅助治疗。

磷酸肌酸钠是参与细胞能量代谢的重要物质之一，也是细胞重要的能量供应源，为三磷酸腺苷(ATP)补充能量。而且，磷酸肌酸钠可以迅速通过细胞膜，这样可以及时供给心肌细胞能量，从而减少损伤;同时还促进能量底物的合成，具有保能的作用。磷酸肌酸钠对心肌细胞膜有保护作用〔4〕，减少蒽环类抗生素对心肌细胞膜的过氧化损伤，保护了肌纤膜结构的完整性，减少了心肌酶的泄漏，增加了缺血心肌电位变化的稳定性〔5，6〕。另外，可以阻止蒽环类抗生素进入心肌细胞。磷酸肌酸钠和阿霉素均与细胞膜磷脂的极性头端相互作用，竞争相同结合位点。而CP和Ca2+同时存在时，使细胞膜磷脂分子紧密排列，遮蔽了磷脂的极性头端，使得阿霉素分子留在心肌细胞膜界面的外部，达到减轻心脏毒性的作用。

本组资料显示，对于血液系统恶性肿瘤患者在化疗过程中因使用蒽环类抗生素所致的心脏毒性，应用磷酸肌酸钠治疗后心肌酶水平明显下降，比常规治疗组疗效更明显;治疗组心肌肌钙蛋白I阳性患者阴转情况以及心电图改善情况优于常规治疗对照组。本组患者对磷酸肌酸钠耐受性好，应用安全，无不良反应，提示磷酸肌酸钠可应用于治疗蒽环类抗生素所致心脏毒性，安全且疗效明显。

1 Wouters KA，Kremer LC，Miller TL，et al.Protecting against anthracylineinduced myocardial damage:a review of the most promising strategies〔J〕.Br J Haematol，2005;131(5):561-78.

2 Saks VA，Dzhaliashvili IV，Konorev EA，et al.Molecular and cellular aspects of the cardioprotective mechanism of phosphocre atine〔J〕.Biokhimiia，2001;5712:1763-84.

3 张之南.血液病诊断及疗效标准〔M〕.北京:科学出版社，2007:103-4，220-4，232.

4 Lipshultz SE，Lipsitz SR，Sallan SE，et al.Chronic progressive cardiac dysfunction years after doxorubicin therapy for children acute lymphoblastic leulcemia〔J〕.J Clin Oncol，2005;23(12):2629-36.

5 侯立向.一种心肌保护剂:磷酸肌酸〔J〕.生物化学与生物物理进展，2003;30(2):324-4.

6 Perepech N，Nedoshivim A，Nesterova I，et al.Neoton and thrombolytic therapy of myocardial infarction〔J〕.Ter Arkh，2001;73(9):50-5.