重复经颅磁刺激治疗帕金森病伴抑郁的疗效

陈升东 于苏文 赵建法 郑秀琴 蒋建波 张伟浩

(第二军医大学精神卫生学院解放军102医院神经内科，江苏 常州 213003)

重复经颅磁刺激(rTMS)于1985年始就用于临床，由于它对抑郁障碍及帕金森病(PD)等许多神经精神科疾病有肯定的疗效，现在已引起人们的广泛关注。抑郁障碍是PD患者最常出现的一种非运动性症状，经常要合用抗抑郁药治疗，但这会使抗PD药物配伍受限、患者的经济负担加重，且大部分患者治疗依从性差，从而影响PD患者的生活质量〔1〕。许多研究表明，不管是高频还是低频rTMS均对抑郁障碍有明显的疗效〔2〕，且安全可靠〔3〕。高频rTMS是否对PD伴抑郁的患者的疗效目前国内尚无研究报道，故本研究进一步评估高频rTMS对于PD伴抑郁患者抑郁症状的疗效改善情况。

1 材料与方法

1.1 研究对象 所有49例PD患者均来自本院2008年6月至2010年3月神经科门诊和住院的患者。纳入标准:①符合PD伴抑障碍的诊断;②经左旋多巴或联合应用其他的抗PD药物(不加任何抗抑郁药物)治疗没有改善;③汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)总分≥13;④近半年未使用抗抑郁药物治疗;⑤改良的Hoehn-Yahr等级评分为1.5～4分;⑥知情同意。排除标准:①帕金森综合征(包括外伤性、肿瘤性、药源性、中毒性、血管性及脑积水等)及帕金森叠加综合征;②之前有过自杀倾向(HAM-D第三项评分≥3分);③安装有心脏起搏器等金属内置物者;④系统性疾病失代偿期患者;⑤精神活性物质和非成瘾物所致抑郁。本研究共纳入了PD伴抑郁患者49例，男26例，女23例。年龄45～76岁，平均(59.56±7.89)岁，平均病程(5.65±2.92)年，随机分为帕罗西汀组(加用经典抗抑郁药帕罗西汀20 mg/d)24例，rTMS组(高频rTMS)25例。2组患者的年龄和性别构成比差异无统计学意义(P＞0.05)。2组患者在基线值时PD严重程度及抑郁的严重程度基本相同(P＞0.05)。2组患者各量表基线评分差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。所有研究对象的基本特征见表1。

1.2 研究方法 帕罗西汀组在原有抗PD药物基础上加用经典抗抑郁药帕罗西汀20 mg/d;rTMS组行原有抗PD药物治疗的同时予5 Hz高频rTMS刺激入选者左侧前额叶背外侧区(DLPFC)，磁场强度为110%静息阈值，每序列20次脉冲，每天80个序列，序列间隔10 s，每周2次，共8 w。分别于第2，4及8周末评价其疗效，观察各量表评分相对基线值变化情况并进行组间比较。负责评估的人员2名，接受相应专业训练。

1.3 疗效评价 17项汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)评分、统一PD评分量表第Ⅱ部分(UPDRSⅡ)的日常生活活动能力总评分和第Ⅲ部分(UPDRSⅢ)的运动检查总评分。评估相对于基线评分的变化情况。安全性及耐受性评估包括记录不良反应及生命体征，常规的实验室检查在基线时及完成试验时检查。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0软件进行统计分析，计数资料用χ2检验，计量资料用t检验。

2 结果

2.1 两组PD患者HAM-D量表评分值的变化情况 两组患者的各时间点HAM-D总分均值与基线值相比均有下降，第4周末、第8周末差异均有统计学意义(P＜0.05)。表明rTMS和帕罗西汀均可改善PD伴抑郁患者的抑郁症状，且随着观察时间的延长，这种改善程度在逐渐增加，而rTMS组与帕罗西汀组之间相比差异无统计学意义(P=0.952)。说明rTMS和帕罗西汀具有相似的抗抑郁作用。见表2。

2.2 两组患者UPDRSⅡ评分的变化情况 rTMS组第2、4和8周UPDRSⅡ评分均值与基线值相比均下降，第8周时差异显著(P＜0.05)，而帕罗西汀组无明显改变。与帕罗西汀组相比，rTMS组显示出其改善日常生活活动能力的作用。见表3。

2.3 两组患者UPDRSⅢ评分变化情况 rTMS组第2和4周UPDRSⅢ评分均值较基线值表现出下降趋势，但差异不显著(P＞0.05)，第8周末与基线值相比，差异显著(P＜0.05)，而帕罗西汀组无明显改变。与帕罗西汀组相比，提示rTMS具有改善运动症状的作用(P＜0.05)。见表4。

表1 各组研究对象的基本资料

表2 各组患者HAM-D评分变化(±s)

表2 各组患者HAM-D评分变化(±s)

与同一组0周比较:1)P＜0.05

组别(n) 0周 第2周 第4周 第8周帕罗西汀组(24)21.54±4.56 17.41±6.28 15.90±5.901)14.95±5.131)rTMS组(25) 21.01±5.06 16.01±5.10 15.63±4.821)15.02±4.621)

表3 各组患者UPDRSⅡ日常生活活动能力评分变化(±s)

表3 各组患者UPDRSⅡ日常生活活动能力评分变化(±s)

与同一组0周比较:1)P＜0.05;与同一时间点帕罗西汀组比较:2)P＜0.05，下表同

组别 0周 第2周 第4周 第8周帕罗西汀组 13.99±5.63 13.66±6.82 14.53±5.65 14.03±7.14 rTMS组 13.66±5.67 13.01±5.12 12.75±4.81 11.08±3.631)2)

表4 各组患者UPDRSⅢ运动检查总评分变化(±s)

表4 各组患者UPDRSⅢ运动检查总评分变化(±s)

组别(n) 0周 第2周 第4周 第8周帕罗西汀组(24)24.11±4.71 24.07±4.08 23.09±3.42 23.01±4.42 rTMS组(25) 24.23±5.02 23.95±5.68 22.78±4.25 20.11±4.791)2)

2.4 安全性及耐受性分析 在本次研究过程中，rTMS治疗过程中未出现严重的不良事件，3例患者出现一过性头痛，发生在刺激强度较高时，调整刺激强度后症状自然消失，没有因严重不良反应发生而退出试验的患者。

3 讨论

抑郁是PD患者最常出现的一种非运动性的神经精神症状，可发生在PD病程的任何阶段，部分PD患者甚至在运动症状发生之前就可出现抑郁。PD抑郁的发生时间常呈双峰，最高峰常发生于疾病的早期或晚期，会影响PD患者的生活质量、损害认知功能以及增加家属的负担。目前，治疗PD最常用和最有效的药物是左旋多巴，但左旋多巴对伴抑郁症状者无效，常需合用抗抑郁剂，但抗抑郁药物与抗PD药物之间可能存在的相互作用，使抗PD药物配伍受限而带来更多的问题，治疗变得更加复杂。

既往对PD伴抑郁患者常合用经典抗抑郁药，如5-羟色胺再摄取抑制剂〔4〕或三环类抗抑郁药物治疗。但除抗抑郁药物本身的不良反应外，也可能会加重PD的其他症状。许多患者也不愿接受加用抗抑郁药治疗，从而导致治疗的依从性较差。少量临床数据表明多巴胺受体激动剂有抗抑郁作用，目前研究较多的是普拉克索。但较大规模的回顾性研究提示普拉克索可出现发作性睡眠、强迫行为和病理性赌博以及诱发精神病性症状等严重副作用〔5〕，另外普拉克索价格昂贵，从而加重了PD患者的经济负担。

经颅磁刺激(TMS)方法是近来用于神经精神康复治疗的一种无创性技术。到目前为止，TMS已由初期的单脉冲磁刺激(sTMS)发展到现在的成对脉冲磁刺激(pTMS)和重复经颅磁刺激(rTMS)。rTMS对抑郁症以及对PD的疗效是一个研究热点。rTMS可调节运动皮层的兴奋性〔6〕，从而不仅改善PD患者的运动功能，而且其可以改善PD患者的抑郁症状。有研究表明，rTMS的抗抑郁强度可与氟西汀相当〔7〕。近来 Fitzgerald〔2〕等研究表明，不管是低频还是高频rTMS对抑郁症都有显著的疗效，且疗效基本相当。本试验应用高频rTMS对PD伴抑郁的患者治疗研究发现，rTMS组在降低HAM-D评分方面与帕罗西汀相当，与治疗前差异有显著性意义。

研究结果显示，rTMS和帕罗西汀均可改善PD伴抑郁患者的抑郁症状，且随着观察时间的延长，这种改善程度在逐渐增加，与先前的临床研究一致，再次证明了rTMS可改善PD伴抑郁患者的抑郁症状。本研究提示rTMS可能在治疗后2～4 w时开始发挥了比较明显的抗抑郁作用，治疗4周末UPDRSII和UPDRSⅢ评分与帕罗西汀组无差异;提示rTMS抗抑郁作用起始阶段不是通过改善运动症状而实现的;治疗4～8 w时其抗抑郁作用强度与帕罗西汀相当。证明rTMS改善抑郁的作用的同时运动症状也得到改善。

关于rTMS治疗PD伴抑郁的机制，目前仍不明确，Fregni等〔8〕的一项研究认为PD伴抑郁患者与额叶边缘系统功能失调有关，且rTMS和氟西汀是通过两种不同的调节机制发挥抗抑郁作用的。该研究纳入26例PD伴抑郁的患者，随机分为两组，一组行rTMS和安慰剂治疗，另一组行假刺激和氟西汀治疗，分别在治疗前，治疗后2 w，治疗后8 w行脑SPECT检测，治疗前发现患者左额叶皮质、扣带回后部，左岛叶以及右顶叶皮层的脑血流量(rCBF)降低，治疗后两组病人临床症状均改善，且患者扣带回后部rCBF增加而右额中回rCBF降低，但是rTMS组前额叶皮质灌注量增加，而氟西汀组枕叶皮质灌注增加。提示rTMS的抗抑郁机制与氟西汀不完全相同。大脑皮质参与左侧前额叶背外侧区(DLPFC)正性情绪的产生和调节，因此rTMS可能是通过刺激左侧前额叶背外侧区(DLPFC)改善患者的前额叶背外侧区功能，通过额叶-扣带回-皮质下核团神经回路激活扣带回、壳核、海马和丘脑，通过胼胝体激活对侧相应区域，增强纹状体和中脑边缘系统区域的多巴胺释放，提高患者血清中的脑源性神经营养因子水平，从而改善患者的情绪障碍。最近有研究表明〔9〕，rTMS对PD患者的抑郁症状的改善，不依赖于rTMS运动及认知的改善。对PD行rTMS治疗虽然可同时改善患者的认知状况，抑郁症状及运动症状，但抑郁症状的改善与运动改善并无相关性。由此，我们认为rTMS的抗抑郁的机制是独特的，与经典抗抑郁药物抗并不相同。

在安全性上，Boylan等〔10〕采用10 Hz的高频刺激对PD患者非但没有产生明显的治疗作用，甚至引起了某些不良后果。而Benninger等〔11〕报道，在调整刺激强度及间隔时间，50 Hz rTMS治疗PD患者也是相对安全的。本研究中个别患者在刺激强度高时会出现一过性的头痛，调整治疗强度后即好转。rTMS显示出良好的耐受性，无因发生严重的不良反应而退出的患者。因此我们认为，在及观察和调整刺激强度的前提下，高频rTMS治疗安全有效，不良反应轻微。本研究提示对PD伴抑郁患者，rTMS可避免多种药物的相互作用，以及抗抑郁药物所带来的不良反应，同时改善患者的运动症状。

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2 Fitzgerald PB，Hoy K，Daskalakis ZJ，et al.A randomized trial of the antidepressant effects of low-and high-frequency transcranial magnetic stimulation in treatment-resistant depression〔J〕.Depress Anxiety，2009;26(3):229-34.

3 Epstein CM，Evatt ML，Funk A，et al.An open study of repetitive transcranial magnetic stimulation in treatment-resistant depression with Parkinson's disease〔J〕.Clin Neurophysiol，2007;118(10):2189-94.

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5 Aiken CB.Pramipexole in psychiatry:a systematic review of the literature〔J〕.J Clin Psychiatry，2007;68(8):1230-6.

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7 Fregni F，Santos CM，Myczkowski ML，et al.Repetitive transcranial magnetic stimulation is as effective as fluoxetine in the treatment of depression in patients with Parkinson's disease〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004;75(8):1171-4.

8 Fregni F，Ono CR，Santos F，et al.Effects of antidepressant treatment with rTMS and fluoxetine on brain perfusion in PD〔J〕.Neurology，2006;66(11):1629-37.

9 del Olmo MF，Bello O，Cudeiro J.Transcranial magnetic stimulation over dorsolateral prefrontal cortex in Parkinson's disease〔J〕.Clin Neurophysiol，2007;118(1):131-9.

10 Boylan LS，Pulhnan SI，Lisanby SH，et al.Repetitive transeranial magnetic stimulation to SMA worsens complex movements in Parkinson's disease〔J〕.Clin Neurophysiol，2001;112(2):259-64.

11 Benninger DH，Lomarev M，Wassel Tnann EM，et al.Safety study of 50 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with Parkinson's disease〔J〕.Clin Neurophysiol，2009;120(4):809-15.